esbls專家共識解讀及熱點探討

1、ESBLs專家共識解讀及熱點探討,龍巖市第一醫(yī)院急診科 張炎安,龍巖市第一醫(yī)院幾種常見多重耐藥菌檢出率,2014上半年大腸埃希菌常見藥物耐藥率,2014第一醫(yī)院上半年肺克耐藥率,2014第一醫(yī)院上半年銅綠耐藥率,頭孢噻肟無法覆蓋銅綠假單胞菌，所以美國CLSI判斷標準中沒有頭孢噻肟，頭噻無銅綠藥敏數據,2012-2013年福建省哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率比較,2012-2013年福建省頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率比較,2013年福建省

2、3種第三代頭孢菌素的耐藥率比較,腸桿菌科細菌是最重要的臨床分離菌,龍巖市第一醫(yī)院2014年上半年,ESBLs是腸桿菌最重要的耐藥機制,Current Opinion in Microbiology. 2010, 13:558-64,超廣譜β-內酰胺酶(extended-spectrum β-lactamases, ESBLs),由質粒介導的2be、2ber，2de和2e類β-內酰胺酶；除了能水解青霉素類和一二代頭孢菌素外，還能水解三

3、代頭孢菌素及單環(huán)酰胺類氨曲南；能被β-內酰胺酶抑制劑所抑制,主要產ESBLs菌株:,肺炎克雷伯菌大腸埃希菌奇異變形桿菌陰溝腸桿菌非傷寒沙門氏菌First described in Germany (1983) and France (1985) among Klebsiella spp,銅綠假單胞菌不動桿菌PER-type and OXA-type enzymes are more common in Pseudomo

4、nas eruginosa and Acinetobacter spp.,ESBLs are also in:,產ESBLs菌株血行感染死亡率顯著增加（Meta分析）,產ESBLs菌株與不產ESBLs菌株血行感染死亡率比較的Meta分析包括16個研究產ESBLs菌株菌血癥死亡率顯著增加(pooled RR 1.85, 95% CI 1.39–2.47, P < 0.001）,Journal of Antimicrobial

5、Chemotherapy (2007) 60, 913–920,起始充分治療顯著降低患者病死率,病死率,Eur Respir J 2006; 27: 158-164.,起始充分治療n= 24,不適當治療n= 16,治療延誤n= 36,不適當治療＋治療延誤n= 52,1999年-2003年在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進行的一項前瞻性、觀察性隊列研究,*,*,#,*P<0.01 vs 起始充分治療#P<0.05

6、vs 起始充分治療,與起始不適當治療和/或治療延誤相比，起始充分治療的患者病死率顯著下降,,,迅速的合理的治療重要嗎？ 產ESBLs的大腸、肺克和奇變引起的菌血癥21天病死率,Antimicrob Agents Chemother. 2007, 51: 1987 –94,定義：首次血培養(yǎng)陽性， 72小時后應用體外敏感的抗菌藥物進行初次治療。,起始充分治療的含義,及時給予恰當的藥物、使用合適的方法及時診斷（病原診斷和耐藥性判斷）識

7、別產ESBLs腸桿菌科細菌的高危因素(CA or HA ESBLs)選擇的藥物必須是敏感的保證感染部位達到有效濃度,社區(qū)獲得性產ESBLs菌株感染的定義,入院后48h以內發(fā)生 (最近 30天內沒有住過院)不符合CDC關于院內感染的標準 不是轉院或從護理院轉入的患者,Am J Infect Control 2007;35:606-12,(社區(qū)發(fā)作的Community-onset）,社區(qū)感染大腸和肺克產ESBLs比例 (Data

8、 from SMART < 48 h in China),2002-2003年我國社區(qū)革蘭陰性菌調查：大腸 16%；肺克17%2002-2007 SMART研究：大腸5-36%，肺克8-29%,我國CA-ESBLs值得重視,西班牙13家三甲醫(yī)院2004.10~2006.1>6000，000病人,產ESBL菌引起社區(qū)感染危險因素,Clin Infect Dis. 2010;50(1):40-8.,高危因素：年齡大于65女

9、性醫(yī)療機構相關感染肝硬化阻塞性尿路疾病抗生素尤其是喹諾酮使用入住護理機構,,年齡60歲以上女性糖尿病反復的尿路感染衛(wèi)生保健相關感染之前抗菌藥物的應用特別的抗菌藥物：氨基青霉素、頭孢菌素、氟喹諾酮類侵襲性泌尿道操作,ARCH INTERN MED 168（22）, 2008,社區(qū)獲得性產ESBLs菌感染－危險因素,社區(qū)獲得性產ESBLs菌感染－危險因素,,其中兩大危險因素：女性老年人,Clinical I

10、nfectious Diseases 2004; 38:1736–41,CA-ESBLs,泰國健康人群腸道：51.8%ESBLs大腸中國健康老年人腸道：7%ESBLs大腸尿路感染人群：67%日常家庭接觸成員：27.4%非日常家庭接觸成員：15.6%對照人群：7.4%,J Antimicrob Chemother 2008; 62:1142–1149.Can J Microbiol 2008; 54:781–785.J An

11、timicrob Chemother 2010; 65:666–668.,CA-ESBL的傳播途徑,食物人-人傳播環(huán)境畜牧業(yè),野生動物污染的水源醫(yī)院環(huán)境,Water Res 2010; 44:1981–1985.J Basic Microbiol 2009; 49:584–588.PLoS One 2009; 4(6):e5958.,巨大的ESBLs挑戰(zhàn),印度和中國人群和動物腸道定植的產ESBLs大腸是個巨大的耐藥基因儲藏

12、池！,Curr Opin Infect Dis. 2010. 23:320–326,CHINET surveillance, China, 2005-2011,醫(yī)院分離菌產ESBLs比例高,,醫(yī)院感染產ESBL腸桿菌感染高危因素,研究顯示：醫(yī)院獲得性感染，入住ICU，既往接受頭孢菌素和青霉素治療是產ESBL腸桿菌感染的高危因素,Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21.,對156例大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌所致

13、菌血癥血液惡性腫瘤患者的數據分析，評估血液惡性腫瘤患者產ESBL腸桿菌感染的高危因素及預后,,醫(yī)院感染產ESBL腸桿菌感染高危因素,研究顯示：住院時間延長，入住ICU，插管，既往抗菌治療是產ESBL大腸埃希菌感染的高危因素,多因素回歸分析顯示，留置導尿管(OR=6.21,95%CI=1.91–20.25,P=0.003 )，既往接受抗菌治療(OR=2.93,95%CI=1.18-7.30,P=0.021 ) ，尤其是甲氧基-頭孢菌素治療

14、是產ESBL大腸埃希菌感染的獨立風險因素,J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310–316,既往抗菌治療(尤其是頭孢菌素、青霉素、喹諾酮治療)醫(yī)院獲得性感染住院時間>14天入住ICU插管(包括胃造口術/經鼻胃管、尿路插管、中心靜脈插管)機械通氣,Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. J Microbiol Immunol Infect 20

15、10;43(4):310–316,產ESBL腸桿菌感染的高危因素,起始充分治療的含義,及時給予恰當的藥物、使用合適的劑量及時診斷（病原診斷和耐藥性判斷）選擇的藥物必須是敏感的藥物正確PK/PD保證感染部位達到有效濃度,頭霉素,主要藥物有頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑、頭孢米諾，體外有較高抗菌活性。國內研究顯示： ESBLs-EC 頭孢美唑敏感率 74.3%，

16、 頭孢西丁敏感性 44.6%（P＜0.001）； ESBLs-Kpn 頭孢美唑敏感率 67.9%， 頭孢西丁敏感率 56.4%（P＞0.01）；國際上有作者不主張使用此類藥物治療產ESBLs菌感染，因為這些菌株可以合并外膜蛋白表達降低，導致耐藥,J Glob Infect Dis. 2010 Sep-Dec; 2(3): 263–274.中國感染

17、與化療雜志2006，6（1）：50-52,氨基糖苷類,如果體外敏感，可以作為聯(lián)合治療用藥，不推薦單藥用于ESBLs感染，特別是重癥感染,喹諾酮類,氟喹諾酮類部分臨床研究證實環(huán)丙沙星治療產ESBLs菌株感染的有效性但產ESBLs合并對氟喹諾酮類耐藥菌株迅速增加！尤其是中國大陸（產ESBLs菌株85%以上耐藥）Bell JM, et al. Prevalence of extended spectrum b-lactamase (E

18、SBL)-producing clinical isolates in the Asia-Pacific region and South Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (1998–99). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42:193–8. Yu WL, et al. Molecular

19、 epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing, fluoroquinolone-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae in Taiwan. J Clin Microbiol 2002; 40:4666–9.Quale JM, et al. Molecular epidemiology of a citywide outb

20、reak of extended-spectrum b-lactamase–producing Klebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002; 35:834–41.,喹諾酮類,治療產ESBLs菌敗血癥的兩項研究，有一項療效顯著低于CARB,一項相仿。一般認為FQs泌尿道感染有效。但近年來耐藥嚴重，而且作為ESBLs的相關危險因受到關注，目前一致主張FQs不應用于治療ESBLs

21、感染,替加環(huán)素和多粘菌素,替加環(huán)素 對產ESBLs菌特別是大腸埃希菌敏感。但治療HAP/VAP資料不充分，對CRE是個可以嘗試的方案多粘菌素 對產ESBLs和耐碳青霉烯腸桿菌科細菌有效，對CRE是可以嘗試的方案,頭孢菌素,療效取決于病原菌的MIC和ESBLs的類型；一般主張，即使敏感，CS也不應該用于產ESBLs菌感染的治療，因為CS是導致ESBLs的最主要危險因素之一,,,,產ESBLs菌株感染：不同抗菌藥物經驗性治

22、療療效比較,頭孢吡肟 體外往往敏感，但是多個回顧性分析顯示，頭孢吡肟失敗率為 23–83%,尤其當產ESBLs菌株MICs >1 mg/ml.一項隨機單盲多中心試驗顯示，亞胺培南/西司他丁 (0.5 g q6h i.v.) 明顯由于頭孢吡肟 (2 g q8h i.v. ) 用于治療ICU患者的院內肺炎加大劑量（4–6 g administered as a continuous infusion or 2 g q6-8h

23、with prolonged infusion）或聯(lián)合阿米卡星可改善療效,頭孢吡肟并不是治療產ESBLs腸桿菌科細菌感染的最佳選擇，尤其是嚴重感染,Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459–469,MIC and Mortality: Gram-negative Bacteremia,Antimicrob Agents Chemother 2007;51:4390,,ß-內酰胺-

24、 ß-內酰胺酶抑制劑,,單產ESBLs病原菌有效；阿莫西林/克拉霉素治療敏感菌所致社區(qū)獲得性尿路感染有效；BLBLI臨床用于治療產ESBLs細菌嚴重感染尚有一些爭議,,3.0 Q12h,,3.0 Q8h,8％ 218％ 430％ 817% 1615% 322% 6410% 耐藥,產ESBLs菌株感染治療－酶復合制劑根據PK/PD選擇較高的劑量,MIC and Mortality: Gram-negati

25、ve Bacteremia,Tam VH et al, Clin Infect Dis 2008;46:862,,對產ESBLs菌最具活性，臨床研究在ESBLs肺炎克雷白桿菌敗血癥應用CARB病死率最低；危重癥ESBLs感染的首選；目前NF-GNB對CARB耐藥率的快速上升很大程度上與過度使用有關；CARB對腸桿菌科細菌耐藥開始增加，其作為治療ESBLs最有效選擇的地位遭遇挑戰(zhàn),J Glob Infect Dis. 2010 Se

26、p-Dec; 2(3): 263–274.Paterson DL et al . Clin Infect Dis 2004;39: 31-7.,碳青霉烯類,CRKP是死亡的獨立危險因素,Clin Microbiol Infect. 2011. 1469-0691.,4種革蘭陰性菌碳青霉烯耐藥,CHINET 2006-2010,碳青霉烯與腸桿菌：幸運和不幸,最后的防線幸運的是：大部分菌株仍保持對碳青霉烯很高的敏感性不幸的是：碳青霉烯

27、耐藥緊隨碳青霉烯使用就像夜晚緊隨白天目前是夕陽西下?,對于產ESBLs菌株感染患者如何個體化治療？選擇碳青霉烯or酶復合制劑危重患者首選碳青霉烯通過PK/PD原理合理使用酶復合制劑提高療效,選擇碳青霉烯經驗性初始治療考慮的問題,,頭孢哌酮/舒巴坦 3.0g q8h治療ESBLs菌株感染符合PK/PD結果,國家抗微生物治療指南:ESBLs,菌 種 首 選 次 選 備 注,,產E

28、SBLs腸 哌拉西林/他唑巴坦 頭孢美唑 亞胺培南/西司他桿菌科細菌 頭孢哌酮/舒巴坦 頭孢米諾 汀、美羅培南、 厄他培南 頭孢西丁 帕尼培南/倍他

29、 隆治療有效；體 外敏感的環(huán)丙沙

30、 星、頭孢他啶、 頭孢吡肟臨床可 能有效。,,人民衛(wèi)生出版社，2012年12月。P.6