冠脈微血管疾病專家共識解讀

1、冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識,中華醫(yī)學會心血管病學分會基礎研究學組 介入心臟病學組女性心臟健康學組 動脈粥樣硬化和冠心病學組,編寫背景,文獻中出現(xiàn)冠脈微血管疾病的報告已半個世紀，但有關此病的診斷和治療建議一直未寫入國際指南2013年，歐洲心臟病學會穩(wěn)定性冠狀動脈疾病治療指南中正式將此病列入冠心病的臨床類型，并提出了初步診斷和治療建議 迄今為止，國際上尚無針對冠脈微血管疾病的指南或共識，我國臨床醫(yī)師對于此病認識仍有

2、很多誤區(qū)2015年3月，中華醫(yī)學會心血管病分會組織四個學組的專家，著手編寫本共識專家組在廣泛搜集文獻的基礎上，經過分工撰寫、集體討論、反復修改并征求資深專家的意見，歷經17個月，最終定稿,CMVD的定義,冠狀動脈微血管疾?。╟oronary microvascular disease, CMVD）是指在多種致病因素的作用下，冠狀前小動脈和小動脈的結構和/或功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據的臨床綜合征,CMVD的歷史和名稱

3、,1967, Likoff: Paradox of normal CA with CHD1973, Kemp: Syndrome X1985, Cannon: Microvascular angina2007, Camici: Microvascular dysfunction2013, ESC: Microvascular dysfunction本專家組認為，微血管功能異常一詞未能涵蓋本病的微血管結構異常，因此建議命名為冠狀

4、動脈微血管疾病,X綜合征很可能是由多種疾病即X1、X2、X3….綜合征所組成的，這些病變至少包括冠脈微血管功能異常、早期心肌病、內臟痛覺感覺異常、原發(fā)或繼發(fā)性平滑肌張力異常、胰島素抵抗等。隨著研究方法的不斷改進和完善，人們必將最終揭示這一綜合征的本質，從而摒棄多年來為之困惑不解的未知數(shù)——X張運. 國外醫(yī)學心血管疾病分冊，1994,21(3):131-133,Coronary Angiogram and CA Tree,CMVD的流行

5、病學,小樣本臨床研究顯示，在具有心肌缺血癥狀但冠造顯示非阻塞性病變的患者中，CMVD的發(fā)生率約為45%~60%2012年歐洲11223例穩(wěn)定型心絞痛患者的7.5年隨訪研究顯示，入院時近1/3的男性和2/3的女性患者冠造未發(fā)現(xiàn)阻塞性冠脈疾病，但這些患者的主要心血管事件和全因死亡率顯著高于對照人群，推測CMVD可能是導致不良預后的重要原因,CMVD的流行病學,2014年研究發(fā)現(xiàn)，在無冠心病病史和無PET心肌灌注顯像異常的405例男性和81

6、3例女性患者中，以PET測量的冠脈血流儲備（CFR）<2作為判定標準， CMVD的發(fā)生率男性為51%，女性為54%，且CFR<2是不良心血管事件的獨立預測因素,Stenosis vs. Outcome,Eur Heart J, 2012; 33:734–44,N=11223 SAP,Stenosis vs. Outcome,Eur Heart J, 2012; 33:734–44,N=11223 SAP,MACE and C

7、RF,Circulation, 2014,129:2518-27,2013 ESC Guidelines on SCAD,Microvascular dysfunction and coronary vasospasm are common causes of chest painMechanisms of myocardial ischemia:Fixed or dynamic stenosis of epicardial cor

8、onary arteriesMicrovascular dysfunctionFocal or diffuse epicardial coronary spasmThe above mechanisms overalp in the same patient or change over time,Mechanisms of Myocardial Ischemia,Functional Anatomy of CA System,冠

9、脈血流儲備,1974年Gould 首次提出冠脈血流儲備(CFR)概念CFR是指冠脈接近最大程度擴張時，冠脈血流量（coronary blood flow，CBF）或心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）與靜息狀態(tài)下相應指標的比值，是測量冠脈儲備功能的整體指標CFR受到4個因素的影響：靜息狀態(tài)的冠脈血流量（靜息狀態(tài)血流量增大可使CFR降低）、單位體積心肌內阻力血管的橫截面積（管壁增厚可使CFR降低）、冠脈血管

10、外的壓力（室壁張力增加可使CFR降低）和冠脈灌注壓（血壓下降可使CFR降低）,CMVD的病理生理學,冠脈微血管的結構異常肥厚型心肌病和高血壓病所致小動脈中膜肥厚冠脈微血管的功能異常內皮依賴性血管舒張異常：NO的產生和釋放異常內皮非依賴性血管舒張異常：血管活性物質所致血管舒張異常微血管縮窄：血管活性物質所致微血管彌漫性縮窄微血管栓塞：斑塊碎片、微栓子或嗜中性粒細胞-血小板聚集物血管外機制：左室舒張壓升高的疾病如左室肥厚、左室

11、纖維化等，冠脈舒張壓降低的疾病如主動脈瓣狹窄、冠脈重度狹窄、前小動脈縮窄、低血壓等,評價冠脈微血管功能的血管活性藥物,通過檢測冠脈微血管對血管擴張劑的反應來評估其功能，常用指標是CFR內皮非依賴型血管擴張劑：主要作用于血管平滑肌細胞腺苷：靜注劑量140μg/Kg/min，冠脈內注射劑量2-16μg/Kg/min，注射時間1.5-6分鐘。常見的副作用有AVB、SAB、支氣管痙攣。半衰期僅10秒，副作用可很快消失雙嘧達莫：通過抑制腺苷

12、降解而發(fā)揮作用，藥理作用類似于腺苷。靜注劑量0.56–0.84 mg/Kg應用腺苷或雙嘧達莫后CFR＜2.5提示冠脈微血管舒張功能異常，臨床上推薦CFR＜2.0作為判斷微血管功能障礙的臨界值,評價冠脈微血管功能的血管活性藥物,內皮依賴型血管擴張劑：主要作用于血管內皮細胞乙酰膽堿的雙重性：刺激內皮細胞釋放NO擴張血管，結合毒蕈堿樣乙酰膽堿受體刺激平滑肌細胞收縮血管內皮功能正常時，乙酰膽堿的擴血管作用占主導地位，但如出現(xiàn)內皮功能異常，

13、乙酰膽堿的縮血管作用占優(yōu)勢，從而導致血管痙攣2010年日本循環(huán)器學會和2013年ESC推薦：將乙酰膽堿溶于5ml 37ºC的生理鹽水，冠脈內劑量遞增式注射，每次注射時間大于20秒，兩次注射間隔5分鐘。左冠脈內注射劑量分別為20, 50 和 100μg，右冠脈內注射劑量分別為20和 50μg,評價冠脈微血管功能的血管活性藥物,我國學者的研究表明，采用10、30、60ug的冠狀動脈內乙酰膽堿遞增劑量，每次間隔3分鐘，可滿足診斷需

14、要亦可減少并發(fā)癥每次注射乙酰膽堿1分鐘后，應立即進行冠脈造影，利用定量造影法測量冠脈直徑以明確有無心外膜下冠狀動脈痙攣，同時觀察心絞痛癥狀和心電圖變化如注射后未見心外膜下冠脈痙攣但出現(xiàn)心絞痛癥狀和缺血型ST-T改變，可診斷為冠脈微血管疾病，同時應立即冠脈內注射硝酸甘油或尼可地爾以對抗微血管痙攣,A-ch-induced Microvascular Spasm,A-ch,Nitrates,評價冠脈微血管功能的無創(chuàng)性技術,經胸多普勒超聲

15、(TTDE)測量LAD遠端CFR與冠脈內多普勒CFR相關良好單光子發(fā)射斷層掃描（SPECT）檢測CMVD所致的節(jié)段性灌注異常正電子發(fā)射斷層掃描（PET） 測量MBF和CFR心臟磁共振（CMR） 測量MBF和CFR，檢出MVO,LAD CFR by TTE Doppler,Comparison of FFR and CFR,評價冠脈微血管功能的創(chuàng)傷性技術,選擇性冠狀動脈造影TIMI血流分級TIMI血流計幀法 （TFC）

16、TIMI心肌顯影分級（TMBG）心肌顯影密度分級（MBG） TIMI心肌灌注幀數(shù)（TMPFC）：我國學者提出 溫度稀釋法測量CBF和CFR測量微血管阻力指數(shù)（IMR）冠狀動脈內多普勒血流導絲測量CFR合用壓力導絲測量冠脈微血管阻力（CMR）,專家建議一,在臨床疑診CMVD的患者，在排除心外膜下冠脈狹窄和痙攣病變后，應首先采用靜脈注射腺苷或雙嘧達莫的方法并選用TTDE、CMR或PET等無創(chuàng)性影像技術測量CFR，目前PET

17、是測量CFR的無創(chuàng)性技術金標準在上述患者中，如無創(chuàng)性技術測量的CFR ≥ 2.0，可在冠脈注射腺苷前后，采用冠脈內多普勒血流導絲技術測量CFR和CMR，目前冠脈內多普勒血流導絲是測量CFR的創(chuàng)傷性技術金標準如臨床疑診CMVD但冠脈內多普勒血流測量的CFR≥2.0, 應選擇冠脈內注射乙酰膽堿的方法，如心外膜下冠脈無痙攣但出現(xiàn)心絞痛癥狀和缺血型ST-T改變，可診斷為CMVD，同時應立即冠脈內注射硝酸甘油或尼可地爾對抗冠脈微血管的痙攣,冠

18、脈微血管疾病的分類,不合并阻塞性冠脈疾病的CMVD合并阻塞性冠脈疾病的CMVD其他類型的CMVD,Classification of CMVD,Type 1: CMVD in the absence of myocardial diseases and obstructive CADType 2: CMVD in myocardial diseasesType 3: CMVD in obstructive CADType 4:

19、 iatrogenic CMVD,不合并阻塞性冠脈疾病的CMVD,原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛定義：臨床表現(xiàn)為勞力性穩(wěn)定型心絞痛并伴有冠脈微血管功能異常的實驗室證據，同時排除心外膜下阻塞性冠脈病變或其他心血管疾病的綜合征臨床表現(xiàn)：主要癥狀是勞力相關的胸痛發(fā)作，女性多見，多數(shù)發(fā)生在絕經期后，單次胸痛持續(xù)時間較長，半數(shù)以上超過10分鐘，停止運動后胸痛癥狀仍持續(xù)數(shù)分鐘，胸痛發(fā)作時含服硝酸甘油效果不佳甚至惡化,專家建議二,原發(fā)性穩(wěn)定性微血管心絞

20、痛的建議診斷標準典型勞力性心絞痛癥狀但硝酸甘油療效不佳靜息或負荷狀態(tài)下心肌缺血的客觀證據（ST段壓低、心肌灌注缺損或心肌代謝產物增多）但無節(jié)段性室壁運動異常無創(chuàng)或創(chuàng)傷性影像技術測量的CFR< 2.0冠脈造影或CTA檢查無明顯心外膜下冠脈狹窄(<20%)排除非心源性胸痛和其他心臟疾病以上5點為必備條件。如其他條件均具備但CFR≥ 2.0，可行冠脈內注射乙酰膽堿的激發(fā)試驗，如心外膜下冠脈無痙攣但出現(xiàn)心絞痛癥狀和心電圖

21、缺血型ST-T改變，可確診原發(fā)性穩(wěn)定性微血管心絞痛,不合并阻塞性冠脈疾病的CMVD,原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛定義: 臨床表現(xiàn)為不穩(wěn)定型心絞痛或非ST段抬高型AMI并伴有冠脈微血管功能異常的實驗室證據，同時排除心外膜下阻塞性和痙攣性冠狀動脈病變、一過性冠脈血栓形成、心肌病變或其他心血管疾病的綜合征臨床表現(xiàn)：主要表現(xiàn)為反復發(fā)生的胸痛，常出現(xiàn)在靜息狀態(tài)，胸痛時間可長達1～2h，含服硝酸甘油無效，胸痛發(fā)作時可記錄到缺血型ST-T改變并呈動

22、態(tài)演變。5%~10%非ST段抬高急性冠脈綜合征患者冠脈造影正?；蚪咏?，女性患者這一比例可高達30%，微血管心絞痛是導致這些患者癥狀的重要原因,專家建議三,原發(fā)性不穩(wěn)定性微血管心絞痛的建議診斷標準患者有典型不穩(wěn)定性心絞痛或非ST段抬高型AMI癥狀但硝酸甘油療效不佳心電圖缺血型ST-T改變并呈動態(tài)演變，血清肌鈣蛋白水平可有輕度升高冠脈造影檢查無明顯心外膜下冠脈狹窄冠脈內注射腺苷或靜脈注射雙嘧達莫測量CFR < 2.0排除

23、冠脈痙攣、一過性血栓形成和急性心肌炎以上5點為必備條件。如其他條件均具備但CFR≥ 2.0，可行冠脈內注射乙酰膽堿的激發(fā)試驗，如心外膜下冠脈無痙攣但出現(xiàn)心絞痛癥狀和心電圖缺血型ST-T改變，可確診原發(fā)性不穩(wěn)定性微血管心絞痛,合并阻塞性冠脈疾病的CMVD,穩(wěn)定型心絞痛臨床表現(xiàn)：心絞痛發(fā)作時間較長，誘發(fā)心絞痛的體力活動閾值變異較大，含服硝酸甘油無效；心絞痛發(fā)作程度重于冠狹窄程度所預期的癥狀；在成功的冠脈介入治療后早期負荷試驗仍呈陽性，提

24、示存在CMVD，而晚期負荷試驗陽性常提示存在再狹窄病變；在冠脈介入治療解除心外膜冠脈狹窄病變后，如CFR<2.0或冠脈內乙酰膽堿激發(fā)試驗后心外膜下冠脈無痙攣但出現(xiàn)典型心絞痛和心電圖缺血型ST-T改變，可確診合并存在的CMVD,合并阻塞性冠脈疾病的CMVD,急性冠狀動脈綜合征斑塊破裂后激活血小板，導致微栓塞或釋放縮血管、促炎和促粘附因子，使微血管阻力升高，而抗血小板藥物可改善微血管灌注冠脈急診介入術后CMVD在接受直接PCI治

25、療的ST段抬高型AMI患者中，如術后心外膜下冠脈再通但心肌再灌注未恢復，稱為無復流或冠脈微血管阻塞（CMVO）下列情況提示CMVO：PCI術后TIMI血流分級0-2級；PCI術后TMPG 0-2級；術后90分鐘心電圖ST段上抬幅度的回降<50%；出院前SPECT顯示心肌局部無灌注區(qū)，MRI顯示灌注缺損或延遲顯像增強；PCI術后受壓斑塊物質流向遠端可引起微栓塞和小范圍心肌壞死,專家建議四,在阻塞性冠脈病變所導致穩(wěn)定型心絞痛的患者，

26、如心絞痛發(fā)作時間較長、發(fā)作程度較重、誘發(fā)心絞痛的體力活動閾值變異較大且舌下含服硝酸甘油無效，應考慮到合并CMVD的可能性在冠脈介入治療解除狹窄病變后，如注射腺苷或雙嘧達莫后測量的CFR<2.0或冠脈內注射乙酰膽堿后心外膜下冠脈無痙攣但出現(xiàn)典型心絞痛和缺血型ST-T改變，可診斷合并阻塞性冠脈病變的CMVD在接受直接或擇期PCI術后的患者，如TIMI血流分級<3級和/或TMPG <3級，應考慮CMVO的可能性PCI術

27、后出院前SPECT顯示心肌局部無灌注區(qū)或MRI顯示心肌灌注缺損或延遲顯像增強，可診斷為CMVO,其他類型的CMVD,在應激性心肌?。═akotsubo心肌病）、肥厚型心肌病、擴張型心肌病、心肌炎、主動脈瓣狹窄、Anderson-Fabry病、心肌淀粉樣變性的患者中，存在著CMVD的臨床表現(xiàn)和實驗室證據，提示CMVD參與了這些疾病的發(fā)病機制，但CMVD與這些心肌和瓣膜疾病的預后關系尚不明了，目前亦缺乏針對這些CMVD的特異性的治療方法,原

28、發(fā)性微血管心絞痛的治療,危險因素的控制高血壓首選ACEI、ARB治療，奈比洛爾和卡維地洛也可改善冠脈微血管功能高膽固醇血癥應用他汀，口服降糖藥或應用胰島素控制血糖可改善冠脈微血管內皮功能。肥胖患者可通過減重改善CFR抗心肌缺血的經典藥物一線治療藥物是β阻滯劑或非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑。若不能耐受β受體阻滯劑可用伊伐布雷定替代鈣離子拮抗劑對以微血管痙攣為主的心絞痛療效好，而增加CBF的效果較差。硝酸酯類藥物對合并存在心外膜下冠脈

29、狹窄和痙攣的患者效果好，但對單純的CMVD療效較差,原發(fā)性微血管心絞痛的治療,抗心肌缺血的其他藥物尼可地爾可有效擴張心外膜下冠脈和冠狀小動脈，改善心絞痛癥狀和心電圖運動試驗結果，應作為冠脈微血管心絞痛治療的首選推薦藥物雷諾嗪可顯著改善心絞痛癥狀和左室舒張功能、增加CFR伊伐布雷定具有改善冠脈微血管心絞痛癥狀的作用在高脂血癥患者，他汀可改善血管內皮功能和心肌缺血癥狀ACEI可改善CMVD患者的心絞痛癥狀,原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞

30、痛的治療,T型鈣離子通道阻滯劑咪貝拉地爾（mibefradil）可改善原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛患者的心絞痛癥狀和冠脈微血管功能，可作為一線治療在少數(shù)微血管痙攣所致ST段上抬和心絞痛（微血管“變異型心絞痛”）的患者，Rho激酶抑制劑法舒地爾（fasudil）可抑制乙酰膽堿誘發(fā)的微血管痙攣，減少心絞痛發(fā)作,專家建議五,對于原發(fā)性穩(wěn)定性冠脈微血管疾病的治療，首先應控制動脈粥樣硬化的危險因素，然后可選用β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、尼可地爾、

31、伊伐布雷定、雷諾嗪和ACEI控制心絞痛癥狀對于原發(fā)性不穩(wěn)定性冠狀動脈微血管疾病的治療，可選用咪貝拉地爾和法舒地爾治療需要開展大樣本、隨機、雙盲、以心血管事件為觀察終點的臨床研究，以明確原發(fā)性冠狀動脈微血管疾病的最佳治療方法,STEMI合并冠脈MVO的預防,控制高膽固醇血癥和高血糖可能有助于減輕冠脈MVO病變程度避免影響缺血預處理的有害物質如磺脲類藥物和高濃度酒精遠端閉塞球囊、遠端濾網和血栓抽吸已用于預防PCI術后的遠端栓塞，雖然

32、已有的RCT未能證明這些方法減低心血管事件的療效，但在接受直接PCI治療的STEMI患者，如冠脈血栓負荷較重，血栓抽吸術可能有助于改善心肌微循環(huán)和再灌注。在大隱靜脈橋血管介入術中應用遠端和近端保護裝置可顯著降低圍手術期心肌梗死的發(fā)生率,STEMI合并冠脈MVO的治療,血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑：在血栓負荷較大的STEMI而接受直接PCI的患者，冠脈內使用血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑，可能通過改善MVO而減小梗死面積

33、、改善心肌灌注、減少再梗死率和死亡率腺苷：STEMI早期（<3-4h）患者冠脈內大劑量使用腺苷可改善MVO，但近期匯總分析顯示，與安慰劑相比，腺苷未能降低患者的遠期死亡風險鈣通道阻滯劑：STEMI合并MVO的患者，冠脈內使用維拉帕米或地爾硫卓可改善TIMI血流，但對于長期預后的影響尚不明確,STEMI合并冠脈MVO的治療,尼可地爾：改善STEMI患者CBF、局部室壁運動和梗死區(qū)大小，減少無復流發(fā)生，但對于長期預后的影響尚不明了

34、硝普鈉：冠脈內注射硝普鈉可顯著擴張冠脈微血管，改善心肌微循環(huán)山莨菪堿：我國學者研究表明，冠脈內注射山莨菪堿可增加冠脈血流，改善心肌灌注，有效逆轉無復流。冠脈內聯(lián)合應用地爾硫卓和山莨菪堿可進一步改善心肌灌注，減少低血壓及緩慢性心律失常的發(fā)生前列地爾：直接PCI術前應用前列地爾，可顯著降低CTFC，增加TMBG，減少慢血流，改善心功能,STEMI合并冠脈MVO的治療,曲美他嗪：血管再通前30分鐘口服負荷量曲美他嗪可降低術后CTnT水平

35、，但需更多的臨床研究證實綜合療法：我國學者研究表明，在接受直接PCI治療的STEMI患者，術前口服大劑量阿托伐他汀、術中使用血栓抽吸、血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑和冠脈注射腺苷，可顯著降低無復流的發(fā)生率和術后6個月心血管事件的發(fā)生率中藥治療：我國學者研究表明, STEMI患者直接PCI術前服用負荷劑量的通心絡可顯著減少術中無復流的發(fā)生率和術后6個月梗死面積，但對術后心血管事件無明顯影響,STEMI合并冠脈MVO的治療,缺血

36、預適應是指在冠脈支架植入術前，首先使用球囊多次、短時阻塞冠脈，造成短暫性心肌缺血，誘導機體對PCI術后缺血再灌注損傷的保護作用缺血后適應是指在冠脈支架植入術后，在梗死相關動脈使用球囊多次反復阻塞冠脈，造成短暫性心肌缺血，進而誘導機體對PCI術后缺血再灌注損傷的保護作用遠隔缺血預處理是指在STEMI患者中，利用袖帶在上肢多次充氣和放氣，導致上肢短暫缺血，局部產生心肌缺血保護物質，從而增加心肌存活的作用初步研究表明，這三種缺血適應方法

37、均可有效改善心肌灌注、減少梗死標志物的釋放、縮小梗死面積，但對于長期預后的影響尚不明確,專家建議六,在接受直接PCI治療的STEMI患者，如冠脈血栓負荷較重可使用血栓抽吸術；在大隱靜脈橋血管介入術中可使用遠端和近端保護裝置，以減少無復流的發(fā)生在接受直接PCI治療的STEMI患者，術前或術中應用血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑、腺苷、尼可地爾、維拉帕米、地爾硫卓、硝普鈉、山莨菪堿、前列地爾、曲美他嗪、通心絡等藥物可降低CMVO的發(fā)

38、生率在接受直接PCI治療的STEMI患者，可采用缺血預適應、后適應或遠隔預適應改善心肌灌注應開展隨機臨床研究進一步檢驗上述療法對于直接PCI術后患者長期預后的影響,撰寫人和審閱人,撰寫人：張運、陳韻岱、傅向華、陳文強、李丹丹、谷新順、季曉平、劉昱琪、李偉、黃東審閱人：高潤霖、霍勇、葛均波、韓雅玲、沈衛(wèi)峰、高煒、楊躍進、呂樹錚、何奔、 向定成、周玉杰、張抒揚、袁祖貽,教育部衛(wèi)生部心血管重構和功能研究重點實驗室,Thanks