醫(yī)本藥理學總論藥效學影響因素

1、1,Chapter 3,pharmacodynamics,藥物效應(yīng)動力學,2,Instructional objectives,1. 簡述藥物的治療效果和不良反應(yīng);2. 列舉評價藥物藥效和安全性指標;3. 簡述親和力、內(nèi)在活性與效價及效 能之間的關(guān)系;4. 解釋: 治療指數(shù)、激動劑、拮抗劑。,藥物效應(yīng)動力學（Pharmacodynamics）,,Pharmacodynamics studies the effects o

2、f drugs on the body, including actions (作用 ), mechanisms (機理 ), uses (用途 ) and adverse reactions (不良反應(yīng) ) of drugs.,4,§1 藥物的基本作用 Basic actions of drugs,一 、藥物作用與藥理效應(yīng) Actions ＆ pharmacological effects,作用（a

3、ction）：藥物對機體的初始作用。效應(yīng)（effect）：初始作用引起的機體機能改變。,阿托品（-）M-R → 擴瞳 ( mydriasis ),action,effect,5,興奮（excitation）：使機體原有功能水平↑,Excitation (興奮) is an increase of the function caused by a drug.,抑制（inhibition）：使機體原有功能水平↓,Inhibition (抑

4、制 ) is a decrease of the function caused by a drug.,6,指藥物在適當劑量時只影響機體的某種功能，而對其它功能影響很小或沒有影響。,藥物作用的選擇性（selectivity）,意義 ( significance of selectivity ),(1)藥物分類依據(jù); (2) 臨床選藥基礎(chǔ),Note:,選擇性不同與特異性。,7,二 、治療效果（therapeutic effect）,

5、1. 對因治療： 消除致病因素,Etiological treatment aims to eradicate (消除) the pathogenic (致病的) factors.,2. 對癥治療：改善癥狀,Symptomatic treatment aims to reduce (減輕) or improve (改善) the symptoms.,8,三 、不良反應(yīng)（adverse reaction）,1. 副作用（side reac

6、tion）,在治療量產(chǎn)生的與治療目的無關(guān)的作用。,特點（properties）,(1) 治療量產(chǎn)生 (Occurs at therapeutic dose.)(2) 不嚴重 ( Not serious)(3) 與治療作用可以互相轉(zhuǎn)化 ( May exchange with therapeutic effect )(4) 可預知 ( Can be predicted ),松馳平滑肌,HR↑,阿托品(atro

7、pine),,,治療作用,副作用,緩解胃腸絞痛,便秘,心動過速,心動過緩,副作用,治療作用,10,2. 毒性反應(yīng)（toxic reaction）,用藥量過大或用藥時間過長引起的危害性反應(yīng)。,(1) 急性毒性（acute toxicity）,Acute toxicity occurs immediately and frequently damages (損害) the circulation (循環(huán)), respiratory (呼吸)

8、 and nervous system（神經(jīng)系統(tǒng)）.,11,(2) 慢性毒性 (chronic toxicity),Chronic toxicity commonly damages liver (肝), kidney (腎), bone marrow (骨髓) and endocrine (內(nèi)分泌) system.,沙利度胺 (反應(yīng)停 ),海豹兒,潛在毒性：致癌、致畸、致突變,12,3. 后遺效應(yīng)（residual effect）,

9、血藥濃度降至有效濃度以下時殘存的效應(yīng)。,4. 停藥反應(yīng)（withdrawal reaction） 回躍反應(yīng)（rebound reaction） 突然停藥后原有疾病加劇。,,13,時效曲線（time - effect curve）,,,T,E,,,基本療效水平,,,,潛伏期,,持續(xù)期,,殘留期,,14,5. 變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction） 過敏反應(yīng)（hypersensitive re

10、action）,(1) 與劑量無關(guān) ( unconcerned with dose )(2) 因藥而異，因人而異 ( vary from drug to drug and person to person ),6. 特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）,由于先天遺傳異常所致的對某些藥物高敏。,15,§2 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系,Dose-effect relationship,一 、劑量（ dose / dosa

11、ge） （補充）,極量：臨床允許使用的最大劑量。,即用藥的份量。按藥物的效應(yīng)由小到大，把劑量分為幾種。,,,劑量,,作用強度,,,,最小有效量,,,,,常用量（治療量）,,,,極量,,,,最小中毒量,,,,最小致死量,,17,二、量效關(guān)系（dose-effect relationship）,在一定的范圍內(nèi)藥物效應(yīng)與劑量成正比。,（一）量反應(yīng)的量效曲線,量反應(yīng)（graded response）:,藥理效應(yīng)的強弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體

12、數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。如血壓等。,18,,,,Log C,E,,,E,C,,長尾S型曲線,對稱S型曲線,,100%,,,50%,,,,Emax,圖3-1 藥物作用的量效關(guān)系曲線,（A）,（B）,19,1. 反映效應(yīng)的量隨劑量而變化的情況2. 效應(yīng)可用實測值或最大效應(yīng)百分數(shù)表示3. 以對數(shù)劑量為橫坐標時，為對稱S形。4. 可通過測定藥物的效價強度( potency )和 效能( efficacy )來評價藥效。,量

13、反應(yīng)量效曲線特點,曲線分析( analysis of the curve )：,,,,,,Log C,最小有效濃度,,最大效應(yīng)( Emax )（效能）,,,半最大效應(yīng)濃度( EC50 ),,斜率,,較陡：藥效較劇烈,較平坦：藥效較溫和,,,,,,,E,EC50,Emax,21,最大效應(yīng)（maximal effect, Emax）效能 ( efficacy ),藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)。,Efficacy (效能 ) refers to

14、the maximal response produced by drug. It depends on drug’s intrinsic activity (內(nèi)在活性 ).,22,半最大效應(yīng)濃度（EC50） concentration for 50% of maximal effect,引起50%最大效應(yīng)的藥物濃度。,The lower the EC50 , the more potent the drug.,效價強

15、度（potency）,能引起等效反應(yīng)的相對濃度或劑量，其值越小藥物作用越強。,23,Potency means the relative concentrations or doses of drugs at which the equal effect is produced. The lower the concentration or dose, the higher the potency. Potency

16、 is related to the affinity (親和力) of drug.,,圖3-2 各種利尿藥的效價強度和最大效應(yīng)比較,,,,,,環(huán)戊噻嗪,氫氯噻嗪,呋噻米,氯噻嗪,25,,（二）質(zhì)反應(yīng)的量-效曲線,質(zhì)反應(yīng)（quantal response）,藥理效應(yīng)以陽性或陰性，全或無（all-or-none）的方式表示，如死亡或生存，驚厥或不驚厥。,26,質(zhì)反應(yīng)量效曲線特點,1. 表示效應(yīng)的性質(zhì)隨劑量變化的情況， 劑量由小

17、到大，效應(yīng)從無到有。2. 觀察各劑量組中某效應(yīng)出現(xiàn)的百分率（頻數(shù)） 3. 求得所測指標的中值劑量（median dose）， 進行藥效及安全性評價。,,圖 3-3 質(zhì)反應(yīng)的量-效曲線,質(zhì)反應(yīng)的量-效曲線,,,,,,,反應(yīng)數(shù)%,死亡數(shù)%,對數(shù)劑量,對數(shù)劑量,,,,,,,,,,半數(shù)有效量（median effective dose , ED50 ),,半數(shù)致死量（median lethal dose , LD50 ),30

18、,半數(shù)有效量（median effect dose, ED50）,引起50%的實驗動物出現(xiàn)陽性反應(yīng)的藥物劑量。,ED50 is the dose of a drug at which 50% of the population occur positive reaction. The lower the ED50 , the more potent the drug.,31,半數(shù)致死量（median lethal dose, L

19、D50）,引起50%實驗動物死亡的藥物劑量。,LD50 is the dose of a drug to cause 50% of the experimental animals to die .,The lower the LD50 , the more toxic the drug.,32,LD50 is the index to measure the toxicity of drug , but it is not a e

20、xact one, the therapeutic index should be considered.,A藥,LD50,400mg,B藥,200mg,ED50,200mg,50mg,TI,2,4,,33,治療指數(shù)（therapeutic index, TI）,Therapeutic index is the ratio of LD50 to ED50 .,TI,＝,,LD50,ED50,﹥,3,藥物的半數(shù)致死量與半數(shù)有效量的比值。,

21、,,,,,,,ED50,LD50,,,,對數(shù)劑量,效應(yīng),A藥ED曲線,A藥LD曲線,B藥ED曲線,B藥LD曲線,A藥與B藥的TI相等。,但是否同樣安全呢？,結(jié)論：TI 評價藥物安全性不完全可靠,對數(shù)劑量,A藥ED曲線,,,,,,,,,效應(yīng),A藥LD曲線,36,可靠安全系數(shù)（certain safety factor,CSF ) CSF = LD 1 / ED 99 >1,安全范圍( margin o

22、f safety ) ED 95 ~ LD 5 之間的距離,圖 3-4 藥物效應(yīng)和毒性的量效曲線,38,(三) 量效曲線的意義 Significance of D-E curve,1. 評價藥效 半數(shù)有效量（ED50） 效能（efficacy） 效價強度（potency）2. 評價藥物的安全性 治療指數(shù)（therapeutic index, TI）

23、 可靠安全系數(shù)（certain safety factor,CSF） 安全范圍( margin of safety ),39,§3 藥物作用機理 Mechanism of drug action,一、非特異性作用機理 Non-specific mechanism,1. 理化性質(zhì)的改變：抗酸藥 脫水藥2. 影響機體的代謝：鐵劑3. 通過脂溶性影響神經(jīng)細胞膜功能：全麻藥4. 消毒防腐

24、,40,二、特異性作用機理 Specific mechanism,1. 影響酶的活性 Interfere with activities of enzymes 2. 影響離子通道 Interfere with ion channels 3. 影響核酸代謝 Interfere with metabolism of nucleic acid 4. 作用于受體 Act on receptor

25、s,41,三、藥物與受體 drug ＆ receptor,(一 )受體的概念和特性,受體（ receptor）是一類介導細胞信號轉(zhuǎn)導的功能蛋白質(zhì)，能與特異性配體結(jié)合，并產(chǎn)生效應(yīng)。,42,A receptor is a specific protein molecule that is usually located in the cell membrane. Endogenous（內(nèi)源性的） or exogenous （外源性

26、的）ligands（配體） bind to the receptors , thereby causing activation（激活） or inactivation（失活） of the cell and a subsequent cellular response.,43,配體（ligands）,內(nèi)源性配體 ( endogenous ligands ) 神經(jīng)遞質(zhì)( neurotransmitters )

27、 激素（hormones） 自體活性物質(zhì)（ autacoids）外源性配體（exogenous ligands） 藥物（ drug）,44,Neurotransmitters are chemicals that, after released from nerve terminals, can bind to pre-or postsynaptic receptors.,Hormones are

28、 chemicals that, after released into the bloodstream from specialized cells, can act at neighbouring or distant cells.,,NA （去甲腎上腺素） Adr （腎上腺素）,45,,受體特性（characteristics）,靈敏性（sensitivity）: 劑量小特異性（specificity）： 結(jié)構(gòu)要求高飽

29、和性（saturability）： 數(shù)目有限可逆性（reversibility）：結(jié)合后可解離多樣性（multiple-variation）： 分布不同，效應(yīng)不同,46,(二 )受體與藥物相互作用,Drug-receptor interactions,藥物與受體結(jié)合并產(chǎn)生效應(yīng)需要二個條件： (1) 親和力（affinity） (2) 內(nèi)在

30、活性（intrinsic activity, α）,1. 親和力（affinity）,藥物與受體結(jié)合的能力。 親和力與效價強度成正比。,P 29,47,D,＋,R,,,DR,-----→,E,k1,k2,根據(jù)受體占領(lǐng)學說（occupation theory），藥物與受體的相互作用可用以下公式表示：,平衡時的解離常數(shù)為KD,KD,＝,,k2,k1,＝,,〔D〕,〔R〕,〔DR〕,當全部受體被占領(lǐng)時，效應(yīng)達最大值Emax，,KD ＝

31、,〔D〕,當50%受體與藥物結(jié)合時:,48,KD: 表示藥物與受體的親和力。 引起最大效應(yīng)的一半時（即50%受體被占領(lǐng)）所需的藥物劑量，單位為摩爾 。,KD越大，藥物與受體的親和力越小。,The higher the KD , the lower the affinity.,KD與親和力成反比。,49,,,,,,,,,,C,E (%),100,50,x,y,z,0.001,0.01,0.1,KD,KD,KD,親和力,x﹥y

32、﹥z,KD,z ﹥y﹥ x,10-3 10-2 10-1,50,,親和力指數(shù)（pD2）( affinity index ),pD2,＝,－lgKD,In this way, KD can be expressed without using mol units. pD2 and affinity are in direct ratio (呈正比 ) .,在量效曲線上，親和力指數(shù)是產(chǎn)生50%最大效應(yīng)所對應(yīng)的

33、濃度的負對數(shù)。,即KD的負對數(shù)，其值與親和力成正比。,51,,,,,,-lgC,E (%),pD2,50,100,,52,2. 內(nèi)在活性（intrinsic activity）,藥物與受體結(jié)合后激動受體的能力。內(nèi)在活性與藥物的效能成正比。常用α表示，0≤ α≤1。,當兩藥親和力相等時，其效應(yīng)強度取決于內(nèi)在活性強弱，當內(nèi)在活性相等時，則取決于親和力大小。,P 30,53,,,,,,,,,,-lgC,E (%),pD2,a,b,c,親和力,

34、a＝b= c,內(nèi)在活性,a﹥b﹥c,P 31 圖3-5,54,,,,,,,,,,-lgC,E (%),100,50,x,y,z,pD2x,pD2y,pD2z,親和力,x﹥y﹥z,內(nèi)在活性,x = y = z,55,10-3 10-2 10-1,-3 -2 -1 lgC,3 2 1 -lg

35、C,pD2x = 3,pD2y = 2,pD2z = 1,56,四、作用于受體的藥物分類,Classification of drugs acting on the receptor,（一）激動藥（agonist）,完全激動藥（full agonist）,具有高親和力和高內(nèi)在活性（ α ＝1）,Full agonists have high affinity and high efficacy （i.e. ? =1）. They ar

36、e able to produce a maximal response when they occupy only a small percentage of the receptors .,57,部分激動藥（partial agonist）,具有高親和力和較低的內(nèi)在活性（ 0﹤α﹤1 ）。,Partial agonists have high affinity and lower intrinsic activity (0﹤α﹤1

37、 ). They cannot bring about the same maximal response as full agonists, even if their affinity for the receptor is the same .,58,(二)拮抗藥（antagonist）,具有較強的親和力而無內(nèi)在活性(α= 0)的藥物。,Antagonists bind to receptors but do not acti

38、vate them. However, because antagonists occupy the receptor, they prevent agonists from binding and therefore block their action . Two types of antagonist exist, competitive and non-competitive.,59,競爭性拮抗藥（competit

39、ive antagonist）,特點（properties）,1. 與激動劑可逆性競爭同一受體;2. 降低激動藥與受體的親和力， 但不降低內(nèi)在活性;3. 產(chǎn)生何種效應(yīng)取決于兩者濃度;4. 使激動劑的量效曲線平行右移，但Emax不變;5. 可用拮抗參數(shù)（ pA2 ）表示其作用強度。,60,,,,,,,,,10mg,20mg,拮抗劑0.1mol,pA2 = - log 0.1,拮抗參數(shù)（pA2）,激動藥與拮抗藥合用時，若

40、2倍濃度激動藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時激動藥所引起的效應(yīng)，則加入的拮抗藥的摩爾濃度的負對數(shù)值為pA2。 pA2越大，拮抗作用越強。,= 1,61,非競爭性拮抗藥 （non-competitive antagonist）,特點（properties）,與激動劑作用于不同受體 (或作用于同一受體，但不可逆結(jié)合);2. 使激動藥的親和力與內(nèi)在活性均?;3. 使激動劑的量效曲線右移，Emax↓。,62,

41、E,,,Log C,,,A,A+B,E,A,,,Log C,,,A+C,Competitive antagonist,non-competitive antagonist,63,五、受體類型 Types of receptors,1. G蛋白耦聯(lián)受體 （G protein-coupled receptor）2. 配體門控離子通道受體 （ligand-gated ion channel）3. 酪氨酸

42、激酶受體4. 細胞內(nèi)受體5. 其他酶類受體,64,六 、 細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導,第一信使（first messenger ）,多肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細胞因子等,,細胞外信使物質(zhì),第一信使→細胞膜R→細胞生物學特性改變（酶、離子通道）→調(diào)節(jié)細胞功能。,65,第二信使（second messenger）,cAMP cGMP 肌醇磷脂 鈣離子,第一信使作用于靶細胞后在胞漿內(nèi)產(chǎn)生的信息分子。,效應(yīng)器,信息,,增強、分化、整合,

43、第二信使,,傳遞,,效應(yīng),參與胞漿內(nèi)信號轉(zhuǎn)導,66,第三信使（third messengers ）,生長因子 轉(zhuǎn)化因子,負責細胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)。,參與基因調(diào)控、細胞增殖與分化及腫瘤的形成。,67,七、受體的調(diào)節(jié) Regulation of receptor,受體脫敏（receptor desensitization） 長期使用激動藥后R的敏感性↓下調(diào)（down-regulation）：R密度↓

44、受體增敏（ receptor hypersensitization ） 長期使用拮抗藥后R的敏感性↑上調(diào)（up-regulation）： R密度↑,68,Chapter 4,影響藥物效應(yīng)的因素,Factors affecting the effects of drugs,69,Instructional objectives,1. 從藥動學或藥效學角度簡述藥物相互作用。2. 解釋:耐受性、耐藥

45、性、依賴性。,70,§ 1 藥物因素,一 、藥物制劑和給藥途徑,71,二、藥物相互作用（drug interaction）,藥物相互作用,,體外相互作用：配伍禁忌,體內(nèi)相互作用,,藥效學：協(xié)同、拮抗,藥動學,,吸收,分布,代謝,排泄,72,§2 機體因素,1. 年齡 ( age ) 小兒：發(fā)育不全：肝、腎、CNS、BBB 老人：（1）機能↓，易蓄積中毒；

46、 （2）對藥物的耐受性差； （3）用藥種類多； （4）對藥物的依從性差。,73,2. 性別與體重 ( gender & weight of body) 體重輕：血容少，血濃較高 血漿蛋白少，結(jié)合藥物少 女性：月經(jīng)期、妊娠期、哺乳期3. 遺傳因素 ( genetic f

47、actors ) 藥物反應(yīng)的個體差異和種族差異性4. 特異質(zhì)反應(yīng)( idiosyncrasy )5. 疾病狀態(tài)( disease condition ),74,6. 心理因素-安慰劑效應(yīng) （ psychologic factors: placebo effect）,新世紀醫(yī)生：不但要看病，還要研究人。,21世紀的醫(yī)學模式由“生物－心理－社會－環(huán)境”多方面構(gòu)成，醫(yī)生不但要關(guān)注人們的軀體健康，還要關(guān)注心理健康

48、。,醫(yī)學教育必須包含生物醫(yī)學、行為科學和社會科學內(nèi)容，要培養(yǎng)醫(yī)學生的決策技能、批評精神、交際能力和醫(yī)學倫理等全面素質(zhì)。,75,7. 長期用藥引起的機體反應(yīng)性變化,耐受性（tolerance）,機體與藥物反復接觸后對藥物的敏感性降低，使藥效減弱或消失。,耐藥性（resistance）,病原體或腫瘤細胞對藥物的敏感性降低。,76,習慣性：精神依賴性（主觀依賴性） （ psychological dependence ),成癮

49、性：軀體依賴性（客觀依賴性） （ physical dependence ） 戒斷癥狀 ( withdrawal symptoms ),77,名詞解釋：,side reaction 2. therapeutic index3. agonist: full agonist, partial agonist4. antagonist : competitive, n

50、on-competitive5. tolerance 6. resistance,78,藥效學,,藥物的基本作用,作用與效應(yīng)治療效果與不良反應(yīng),藥物的量效關(guān)系,量反應(yīng)量效曲線質(zhì)反應(yīng)量效曲線量效曲線的意義,藥物的作用機理,特異性、非特異性,藥物與受體,親和力、內(nèi)在活性激動劑、拮抗劑,79,藥動學,,藥物跨膜轉(zhuǎn)運,,脂溶擴散,主動轉(zhuǎn)運,體內(nèi)過程,,吸收,首關(guān)消除,F,分布,競爭蛋白結(jié)合,Vd,代謝,肝藥酶誘導或

51、抑制,排泄,競爭分泌通道,CL,T1/2,一級,零級,80,某藥物消除規(guī)律如下：,,50㎎,,25㎎,12.5㎎,,8 h,該藥的消除動力學類型是（ ），有以下三個特點（ ）、（ ）、（ ）。,8 h,81,某藥物消除規(guī)律如下：,320㎎,,280㎎,240㎎,,8h,該藥的消除動力學類型是（ ），有以下三個特點（ ）、

52、（ ）、（ ）。,8h,82,弱酸性藥物與抗酸藥物同服時，比單用該藥物： A. 在胃中解離增多，自胃吸收增多 B. 在胃中解離減少，自胃吸收增多 C. 在胃中解離減少，自胃吸收減少 D. 在胃中解離增多，自胃吸收減少 E. 無變化,83,用藥的時間間隔主要取決于 （ ） A．藥物的吸收速率 B．藥