2013執(zhí)業(yè)獸醫(yī)資格考試藥理學第二章-藥效學-22

1、第二章 藥物效應動力學,一、藥物作用基本規(guī)律 1、藥物作用選擇性 2、藥物作用的兩重性 3、藥物作用的量效關系 4、藥物作用的時效關系 5、藥物作用的差異性,二、藥物作用機制 1、藥物作用的非特異性理化機制 2、影響酶的藥物 3、影響轉運系統(tǒng)的藥物 4、螯合劑 5、特異性作用于受體的藥物,概念 是研究藥物對機體的作用規(guī)律及作用原理的一門學科。不僅研究藥物作用的最終效應，還

2、研究藥物產(chǎn)生效應的最初作用及其中間環(huán)節(jié)。目的意義 闡明藥物治療作用和不良反應的本質(zhì)，指導臨床合理用藥,以提高療效，避免毒、副作用；有助于新藥設計及了解生命本質(zhì)。,藥物效應動力學,藥物作用(drug action)→藥物效應(drug effect)　對機體原有生理、生化機能的影響。最初引起的變化，繼發(fā)性變化。興奮（stimulation）←興奮藥(stimulant)　機能活動增強、酶活性增高抑制(depression)

3、←抑制藥(depressant)　機能活動減弱、酶活性降低,藥物作用方式,局部作用全身作用,直接作用間接作用,,,,藥物作用表現(xiàn)形式,興奮作用↑,抑制作用↓,,腎上腺素 激動血管平滑肌?受體 （藥理作用） 血管平滑肌收縮

4、 血壓上升 （藥理效應）,,,,,,,洋地黃,機體心臟,心肌收縮力增強，全身血液循環(huán)加快，腎血流量增加,（直接作用）,（間接作用）,尿量增多，水腫減輕,,,,,一、藥物作用的基本規(guī)律,藥物在適當?shù)膭┝繒r對某一組織或某一器官發(fā)生作用，而對其他組織器官很少發(fā)生或幾乎不發(fā)生作用，稱為藥物作用的選擇性(selectivity)。 藥物作用選擇性不

5、高，則副作用多。開發(fā)靶向制劑（脂質(zhì)體、單磁療劑等）以增強藥物的選擇性,1、藥物作用的選擇性,藥物對不同組織器官的親和力不同選擇性分布于靶組織。藥物在不同組織的代謝速率不同不同組織代謝酶的分布和活性有較大差別受體在組織器官的分布數(shù)量和類型不同,藥物選擇性作用的基礎,2、藥物作用的兩重性,藥物作用,治療作用,不良反應,,,副作用毒性作用后遺反應停藥反應特異質(zhì)反應變態(tài)反應,對癥治療對因治療,,治療作用（Therapeuti

6、cal action）　藥物作用于機體后，產(chǎn)生的對防治疾病有利的作用，為治療作用。分為對癥治療和對因治療：,對癥治療（etiological treatment）：改善癥狀，不能消除病因，又稱治標。危重病例重要，起效快。對因治療（symptomatic treatment）：消除致病因子，又稱治本。起效慢。,副作用（Side effect）　在治療劑量下產(chǎn)生的與治療目的無關的作用。為藥物所固有，可預知，隨用藥目的而變。是藥物選擇

7、性低、作用廣泛產(chǎn)生的。,不良反應（Adverse effect） 藥物防治疾病時產(chǎn)生的與用藥目的無關的或?qū)游镉袚p害的作用。包括副作用、毒性作用、變態(tài)反應、繼發(fā)反應和后遺效應等。,毒性作用（Toxic effect）　藥物劑量過大或用藥時間過長引起的機體生理生化或組織結構的病理變化。危害較重，可預知，應避免?？煞譃椋?急性毒性 心血管、呼吸功能、神經(jīng)損害 慢性毒性 肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌損害特殊毒

8、性 三致：致癌、致畸、致突變,停藥反應（withdrawal,reaction）機體突然停藥后原有疾病加重，也稱反跳（rebound reaction)。如長期服用可樂定停藥次日血壓就急劇升高。,后遺效應（Residual effect）停藥后由低于有效濃度以下的殘存藥物引起的藥理效應。如長期服用糖皮質(zhì)激素，引起的腎上腺皮質(zhì)功能低下。,特異質(zhì)反應（Idiosyncrasy）高敏質(zhì)的個體對某種藥物反應異常增高的現(xiàn)象。如遺傳性葡

9、萄糖６磷酸脫氫酶缺乏個體在服用磺胺后可致溶血。,特點：與劑量無關，與藥物原有效應無關不可預知，僅發(fā)生于少數(shù)個體,變態(tài)反應（Allergic effect）　藥物小分子進入機體后，可與血漿蛋白或組織蛋白結合形成全抗原，能誘發(fā)機體產(chǎn)生特異性的抗體。當機體再次接觸該藥物或結構與之相似的藥物時，會在機體內(nèi)產(chǎn)生免疫反應。也稱過敏反應。,致敏物：藥物 代謝產(chǎn)物 雜質(zhì),繼發(fā)反應（Secondary reaction）,畜禽消化道內(nèi)存

10、在許多有益微生物，各種微生物菌群間，維持著平衡的共生狀態(tài)。長期使用廣譜抗菌藥物時，對藥物敏感的菌株受到抑制，一些不敏感菌株（真菌、葡萄球菌、大腸桿菌等）大量繁殖，菌群間的平衡狀態(tài)被破壞的現(xiàn)象。又稱為菌群失調(diào)、二重感染,3、藥物作用的量效關系,即藥物劑量—效應的關系（Dose-effect relationship）。在一定的劑量范圍內(nèi)，藥物的效應與靶部位的濃度成正比，靶部位的濃度取決于藥物的劑量，定量分析與闡明藥物的劑量與效應之間的變化

11、規(guī)律稱為量效關系,量反應 藥理效應隨劑量或濃度的增加呈連續(xù)性量的變化（如心率、血壓、排鈉量等），稱量反應。以效應強度為縱坐標，以劑量（或?qū)?shù)劑量）為橫坐標作圖得對稱的S型量效曲線。,質(zhì)反應 藥理效應不隨劑量或濃度的增加呈連續(xù)性量的變化，而表現(xiàn)為反應性質(zhì)的變化（如存活或死亡、陽性或陰性、全或無等），稱質(zhì)反應。以藥物劑量或濃度區(qū)段出現(xiàn)的陽性反應頻率為縱坐標，以對數(shù)劑量為橫坐標作圖，可得呈正態(tài)分布曲線；以隨劑量增加的累積陽性反

12、應百分率為縱坐標作圖，可得S型量效曲線。,對某個動物而言，根據(jù)反應所采納的標準，一個藥物的劑量反應可以是質(zhì)反應也可是量反應。例如，將digoxin（地高辛）給予某個狗來治療心臟病，如果采納的標準是心室收縮率，那么我們可以根據(jù)心電圖上的連續(xù)數(shù)字來測定心率，因此這是一個量反應。對一群狗用digoxin來治療，如果采納的標準是心率降低到140bpm, 那么每個狗對某一劑量的digoxin的反應將是全或無的反應（all or none resp

13、onse）。,最小有效量　能引起藥理效應的最小劑量或濃度。也稱閾劑量或閾濃度。半數(shù)有效量（EC50, ED50）　能引起50％陽性反應（質(zhì)反應）或50％最大效應（量反應）的劑量或濃度半數(shù)致死量（LD50） 引起50%試驗動物死亡（質(zhì)反應）的劑量。最大效應或效能（Maximum efficacy ，Emax）　效應強度隨著劑量或濃度的增加而增加，當效應增強到最大強度后雖再增加劑量或濃度而效應不再增強，該藥理效應的極限值

14、稱為最大效應或效能。反映藥物的內(nèi)在活性。效應強度（Potency）　作用性質(zhì)相同的藥物之間的等效劑量的比較，在到等效時所需的劑量較小者效價強度大，所需劑量大者效價強度小。反應了藥物與受體的親和力。,幾種利尿藥的效能與強度比較,在臨床上藥物的效能比強度重要， 因為臨床用藥時， 由于藥物具有不良反應， 一般不能達到真正的最大效能。如fig 1.3, 氫氯噻嗪的強度比速尿（呋噻米）強，但是速尿的效能高，因此速尿是高效利尿藥，而前者不是。,

15、治療指數(shù)（Therapeutic index）： 即LD50/ ED50的比值。藥物的治療指數(shù)越大越安全。但僅靠治療指數(shù)來評價藥物的安全性不夠精確。安全范圍（Margine of safety） 即ED95至LD5之間的距離。也用來表征藥物的安全性。不少學者認為用安全范圍評價藥物的安全性比治療指數(shù)更好。,A、B兩藥有相同的ED50和LD50但A藥有比B藥更陡的斜率。,兩種藥物質(zhì)反應量效關系曲線比較,4、藥物作用的時效關系

16、,藥物作用時間—效應的關系，簡稱時效關系。表征藥物效應隨時間的變化。在時效關系曲線上，藥物效應可分為潛伏期、高峰期、持效期及殘留期。,潛伏期（Latent period） 自機體用藥至藥物開始出現(xiàn)效應的一段時間。高峰期（Peak time） 體內(nèi)藥物到達最大濃度并呈現(xiàn)最強效應的時間持效期（Persistent period） 體內(nèi)藥物維持最小有效濃度或基本療效的一段時間。殘留期（Residual period） 體

17、內(nèi)藥物降到有效濃度以下，直至在體內(nèi)完全消除的一段時間,5、藥物作用的差異性,種屬差異藥動學上：不同種屬動物，藥物的體內(nèi)過程明顯不同（保泰松的t1/2）藥效學上：不同種屬動物在解剖、生理生化、感受器官反應性、體內(nèi)活性物質(zhì)存在差異品系差異黑色家兔抗阿托品作用←血漿酯酶←黑色素沉著基因個體差異高敏性：耐受性：,是指同一種藥物可引起不同種屬動物或同種動物不同品系甚至不同個體之間的反應不同。,二、藥物作用機制,1、受體機制2、非受

18、體機制3、構效關系,1、受體機制,受體（Receptor）能與藥物結合、相互作用并產(chǎn)生藥理作用的生物大分子物質(zhì)，可以是 蛋白質(zhì)、核酸 及其他細胞成份。,配體(Ligand)：對受體具有選擇結合能力的生物活性物質(zhì)。內(nèi)源性配體有神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)等； 藥物是外源性的配體。,高敏感性：含量極微即可引起放大效應高特異性或選擇性：特定的配體與特定的受體的結合高親和力：飽和性：一個細胞及細胞器上的受體數(shù)量有限可逆性：配體與受

19、體結合后可解離。解離后的配體仍是原形。,受體的特性,G蛋白耦聯(lián)受體 如神經(jīng)遞質(zhì)受體、自體活性物質(zhì)受體、神經(jīng)肽受體和趨化因子受體等。其特點為受體與激動劑結合后，只能通過G蛋白的轉導，才能將信號傳至效應器。,受體類型,離子通道型受體 如N膽堿受體、興奮性氨基酸受體、γ-氨基丁酸受體及甘氨酸受體等。其特點為受體與激動劑結合后，導致離子通道開放，促進細胞內(nèi)、外離子跨膜流動，產(chǎn)生細胞膜去極化或超極化，引起興奮或抑制,具酪氨酸激酶活性

20、受體 如胰島素、胰島素樣生長因子、表皮生長因子、成纖維細胞生長因子的受體。其特點為激動劑與細胞膜外的受點結合后，其細胞內(nèi)的激酶首先被激活，然后再將磷酸根轉移到其效應器上，使效應器蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，激活胞內(nèi)蛋白激酶，增加DNA及RNA的合成，加速蛋白質(zhì)合成，使細胞生長、分化,細胞內(nèi)受體 位于細胞漿和胞核內(nèi)，如腎上腺激素、雌激素、孕激素的受體、二惡英受體等 。其特點為激動劑與受體結合后，受體-藥物復合物進入胞核，與染色

21、體上的受體結合部位結合，啟動DNA的轉錄及蛋白質(zhì)的合成。細胞發(fā)生效應很慢,配體結合受體并激活→受體構型改變→激活下游的蛋白質(zhì)→產(chǎn)生第二信使物質(zhì)→啟動信號級聯(lián)反應。如去甲腎上腺素與血管內(nèi)皮細胞等細胞膜上的α受體結合→激活與受體偶聯(lián)的GTP酶→激活腺苷酸環(huán)化酶→使GTP分解為cAMP→激活一系列的下游蛋白激酶→使糖原分解、血管收縮等。,受體的作用方式,受體的調(diào)節(jié)脫敏（Desensitization）長期使用受體激動劑而使受體數(shù)目減

22、少，反應性降低的現(xiàn)象。增敏（Hypersensitization）連續(xù)使用拮抗劑后，受體的數(shù)目增加，反應增強的現(xiàn)象。,激動藥 又稱興奮藥。與受體有較強的親和力和較強的內(nèi)在活性。如乙酰膽堿與膽堿受體結合。拮抗藥 又稱阻斷藥。與受體有較強的親和力，沒有內(nèi)在活性。如阿托品阻斷M-膽堿受體。部分激動藥 與受體有較強的親和力和較弱的內(nèi)在活性。如丁丙諾非(buprenorphine)是阿片受體部分激動藥,作用于受體

23、藥物的分類,占領學說（Occupation theory） Clark提出：藥物與受體之間的相互作用是可逆的；藥物效應與被占領受體的數(shù)量成正比，當全部受體被占領時，會產(chǎn)生最大效應；藥物濃度與效應服從質(zhì)量作用定率。由Arien與Stephenson補充：藥物與受體能否結合取決于親和力，結合后能否引起效應則取決于內(nèi)在活性。激動劑與受體藥物間有親和力和內(nèi)在活性；抑制劑與受體藥物間有親和力，無內(nèi)在活性；部分激動劑與受體有較強的親和力，

24、但內(nèi)在活性較弱,受體學說,速率學說（Rate theory）Paton提出：藥物的效應取決于藥物與受體的結合速率與解離速率，與其占領受體的數(shù)量無關。激動劑從受體解離迅速，拮抗劑則解離較慢。解離速率常數(shù)是激動劑、拮抗劑和部分激動劑的決定因素。,二態(tài)模型（Two－state mode）Monod提出：受體的構象有兩種狀態(tài)，靜息態(tài)（R）和激活態(tài)（R*），二者可以可以相互轉化，處于動態(tài)平衡。當加入藥物時，藥物可與R和R*兩態(tài)結合，其選擇性

25、取決于親和力；激動劑與R*狀態(tài)的親和力大，結合后產(chǎn)生效應；抑制劑與R狀態(tài)的親和力大，結合后不產(chǎn)生效應；當激動劑和拮抗劑同時存在時，二者競爭結合受體，其效應取決于R* （R）－藥物復合物的比列，如R－藥物復合物多，則表現(xiàn)為激動劑的作用被減弱或阻斷；部分激動劑與R* 、R都有不同程度的親和力，因此它既可引起較弱的效應，也可阻斷激動劑的部分效應。,對酶的影響 除受體介導某些酶的活動外，不少藥物可直接對酶產(chǎn)生作用：包括酶抑制、酶激活、酶誘導

26、、酶復活、影響酶的輔助因子 等。對離子通道的影響 細胞膜上的離子通道除了受體操縱外，還有一些獨立的離子通道，如Na+、K+、Ca2+等，有些藥物可直接這些通道而產(chǎn)生藥理效應。普魯卡因阻斷Na+通道而產(chǎn)生局麻作用，多粘菌素與胞膜的磷酸根結合，破壞細膜有通透性。影響核酸代謝 新生霉素、灰黃霉素、放線菌素、絲裂霉素C等。參與或干擾細胞代謝 維生素、微量元素、磺胺藥等,2、非受體機制,影響神經(jīng)遞質(zhì)或體內(nèi)自體活性物質(zhì) 影響其合成、貯

27、存、釋放或消除的某個環(huán)節(jié)。如麻黃堿促進去甲腎上腺素的釋放、利血平阻斷遞質(zhì)進入囊泡、解熱鎮(zhèn)痛藥抑制前列腺素合成等。影響免疫功能 左旋咪唑、環(huán)孢素、大環(huán)內(nèi)酯抗生素改變理化條件 甘露醇、抗酸藥、氯化銨酸體尿液、碳酸氫鈉中和胃酸和堿化尿液與體液或血液中的離子相互作用 螯合劑如如去鐵敏、二巰基丙醇、依地酸鈣鈉等。等,氧化還原作用：如消毒藥高錳酸鉀、過氧化氫等蛋白變性：如消毒藥酚類、醇類、醛類等；收斂藥鋁鹽、鞣酸等物理屏障：膠性

28、或油性物覆蓋在潰瘍表面以減輕刺激；潤滑性瀉藥等吸附作用：藥用炭等表面活性作劑：陽離子清潔劑（新潔爾滅）放射性核素和X線造影：131I、32P、硫酸鋇等,藥物的化學結構與藥理效應有著密切的關系，藥物作用的特異性取決于特定的化學結構，化學結構相似的藥物，一般能與同一受體或酶結合，產(chǎn)生類似（擬似數(shù)）或相反（拮抗藥）的作用。如去甲腎上腺素、異丙腎上腺素為擬腎上腺素藥；普萘洛爾為抗腎上腺素藥?；瘜W結構完全相同的藥物，因光學異構體的不同

29、，藥理作用差異很大。多數(shù)藥物的左旋體有藥理活性，右旋體無活性，如左旋氯霉素、左旋咪唑。近年來對手性藥物（chiral drug）的研究較熱。,3、構效關系（Structure-response relationship）,研究構效關系的意義：了解藥物的作用機理預測藥物作用尋找和合成新藥,作 業(yè),1、名詞解釋：藥物作用選擇性、不良反應、副作用、變態(tài)反應、藥物最大效能、藥物效價強度、半數(shù)有效量、治療指數(shù)、受體。2、藥物作用選擇性