藥理學(xué)山東大學(xué)02.第二章-藥效學(xué)

1、第二章 藥物對(duì)機(jī)體的作用—藥效學(xué),第一節(jié) 藥物的基本作用一、藥物作用的性質(zhì)和方式,（一）藥物作用的性質(zhì),1．藥物作用：是指藥物與機(jī)體組織間的原發(fā)（初始）作用。藥物效應(yīng)是指藥物原發(fā)作用所引起機(jī)體器官原有功能的改變。如去甲腎上腺素激活血管平滑肌α受體為其作用，而引起的血管收縮和血壓升高則為效應(yīng)。實(shí)際上，二者相互通用。藥物對(duì)機(jī)體的作用是引起機(jī)體器官原有功能的改變，而不可能產(chǎn)生新的功能。,凡能使機(jī)體生理、生化功能加強(qiáng)的藥物作用稱(chēng)為興奮，引起興

2、奮的藥物稱(chēng)興奮藥；引起功能活動(dòng)減弱的藥物作用稱(chēng)抑制，引起抑制的藥物稱(chēng)抑制藥?；熕幬锶缈股?、喹諾酮類(lèi)藥物等可抑制或殺滅病原體及腫瘤細(xì)胞，稱(chēng)為化療。維生素和激素等可補(bǔ)充機(jī)體的不足，稱(chēng)為補(bǔ)充治療或替代療法。,（二）藥物作用的方式,●局部作用： 無(wú)需藥物吸收而在用藥部位發(fā)揮的直接作用。如局部麻醉藥引起局麻作用。 ●全身作用：是指藥物吸收入血循環(huán)后分布到機(jī)體各組織器官而發(fā)揮的作用，又稱(chēng)吸收作用或系統(tǒng)作用。如地高辛治療心衰。,二、藥物作用的選

3、擇性和兩重性,（一） 藥物作用的選擇性藥物對(duì)某些組織器官有作用或作用強(qiáng)，而對(duì)另外一些組織器官無(wú)作用或作用弱，稱(chēng)為藥物作用的選擇性。選擇性高的藥物，大多數(shù)藥理活性也較高，使用時(shí)針對(duì)性強(qiáng)；選擇性低的藥物，作用范圍廣，應(yīng)用時(shí)針對(duì)性不強(qiáng)，不良反應(yīng)較多。,（二）藥物作用的兩重性,治療作用：凡能達(dá)到防治效果的作用稱(chēng)之。 （1）對(duì)因治療：針對(duì)病因治療，稱(chēng)對(duì)因治療也稱(chēng)治本。如抗生素治療各種感染。 （2）對(duì)癥治療：藥物改善疾病癥狀，但不能消除病

4、因，稱(chēng)對(duì)癥治療也稱(chēng)治標(biāo)。如鎮(zhèn)痛、退熱、平喘、降壓等。,2. 不良反應(yīng),與治療目的無(wú)關(guān)，對(duì)病人不利的作用。包括：（1）副作用：藥物治療量時(shí)出現(xiàn)的與治療無(wú)關(guān)的不適反應(yīng)，稱(chēng)副作用或副反應(yīng)。副作用一般都較輕微，是可逆性的功能變化。隨著治療目的的不同，副作用有時(shí)可成為治療作用。,副作用通常是難以避免的，但可設(shè)法糾正，如用麻黃堿治療支氣管哮喘時(shí)有中樞神經(jīng)興奮作用，可引起病人失眠，若同時(shí)服用催眠藥可糾正。 （2）毒性反應(yīng)：藥物和毒物沒(méi)有根本區(qū)別，

5、絕大多數(shù)藥物都有一定的毒性。用藥劑量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而引起的不良反應(yīng)，稱(chēng)毒性反應(yīng)。因服用劑量過(guò)大而立即發(fā)生的毒性，稱(chēng)急性毒性；因長(zhǎng)期用藥后逐漸發(fā)生的毒性，稱(chēng)慢性毒性。,（3）變態(tài)反應(yīng)：又稱(chēng)過(guò)敏反應(yīng)，指機(jī)體受藥物刺激，發(fā)生異常的免疫反應(yīng)，而引起生理功能的障礙或組織損傷。這種反應(yīng)只發(fā)生在少數(shù)過(guò)敏體質(zhì)的病人，與用藥劑量無(wú)關(guān)，反應(yīng)性質(zhì)也各不相同。最典型的例子是青霉素引起的過(guò)敏性休克，氯霉素引起的再生障礙性貧血等。對(duì)于易引起過(guò)敏反應(yīng)的藥物，用藥

6、前應(yīng)進(jìn)行過(guò)敏試驗(yàn)，陽(yáng)性反應(yīng)者禁用。,（4）繼發(fā)性反應(yīng)：藥物發(fā)揮治療作用后引起的不良后果。如長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素，敏感的細(xì)菌被消滅，不敏感的細(xì)菌（如葡萄球菌或真菌）乘機(jī)大量繁殖，導(dǎo)致葡萄球菌（偽膜性）腸炎或念珠菌?。ㄈ琦Z口瘡），也稱(chēng)二重感染。 （5）后遺效應(yīng)：指停藥后血藥濃度雖已降至最低有效濃度以下，但仍殘存的生物效應(yīng)。如苯巴比妥的宿醉現(xiàn)象。,（6）停藥反應(yīng)：指突然停藥后原有疾病重新出現(xiàn)或加劇，又稱(chēng)反跳反應(yīng)。見(jiàn)于長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素突然停藥

7、。（7）特異質(zhì)反應(yīng)：某些藥物使少數(shù)特異質(zhì)病人（遺傳缺陷）出現(xiàn)的特異性不良反應(yīng)，其性質(zhì)與大多數(shù)人不同。如先天性G-6-PD缺乏者，應(yīng)用某些具有氧化性作用的藥物可發(fā)生溶血及高鐵血紅蛋白血癥。,（8）三致作用（致畸、致癌、致突變）：有些藥物能影響胚胎的正常發(fā)育而引起畸胎，稱(chēng)致畸作用；某些藥物可引起基因突變和染色體畸變，則稱(chēng)為致突變作用；有些藥物（如抗癌藥）長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，稱(chēng)致癌作用。三者屬于慢性毒性范疇。對(duì)于一類(lèi)新藥，需進(jìn)行三致試驗(yàn)

8、。,第二節(jié) 受體理論,一、受體的基本概念受體是存在于細(xì)胞膜、細(xì)胞漿或細(xì)胞核上的大分子化合物（如蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等），能與特異性配體（藥物、遞質(zhì)、激素、內(nèi)源性活性物質(zhì)）結(jié)合并產(chǎn)生效應(yīng)。與受體結(jié)合的特異性物質(zhì)稱(chēng)為配體或配基。而受體上能與配體相結(jié)合的活性基團(tuán)，稱(chēng)為受點(diǎn)或位點(diǎn)。,二、受體特性,飽和性、特異性、可逆性、高親和力、結(jié)構(gòu)專(zhuān)一性、立體選擇性、區(qū)域分布性、亞細(xì)胞或分子特征、生物體存在內(nèi)源性配體（見(jiàn)下表）。,,三、受體學(xué)說(shuō),(一) 占

9、領(lǐng)學(xué)說(shuō)：認(rèn)為藥理效應(yīng)的大小與藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比。藥物至少具備兩種特性即親和力和內(nèi)在活性，才能引起生物效應(yīng)。（1）親和力：藥物與受體結(jié)合的能力。（2）內(nèi)在活性：藥物激動(dòng)受體產(chǎn)生效應(yīng)的能力。,（二）速率學(xué)說(shuō),認(rèn)為藥物的作用是和單位時(shí)間內(nèi)藥物的結(jié)合速率常數(shù)K1及解離速率常數(shù)K2有關(guān)。激動(dòng)劑與拮抗劑的區(qū)別主要在于K2。如果K2大，則藥物與受體復(fù)合物迅速解離。激動(dòng)劑的K2值大，作用較快而短。部分激動(dòng)劑或拮抗劑的K2值小，解離速率慢，本身

10、僅有微弱激動(dòng)作用或完全沒(méi)有作用。但由于占領(lǐng)受體，阻斷了激動(dòng)劑的作用，故表現(xiàn)為拮抗作用。 D+R DR,,,,,,K1,K2,（三）變構(gòu)學(xué)說(shuō)（二態(tài)學(xué)說(shuō)）,又稱(chēng)二態(tài)模型學(xué)說(shuō)，認(rèn)為受體本身至少有兩種構(gòu)象狀態(tài)，即無(wú)活性的靜息態(tài)（R）和有活性的活化態(tài)（R*），兩者可互變。 R R*

11、1.激動(dòng)劑 可與 R*結(jié)合引起生物效應(yīng) 2.拮抗劑對(duì)R親和力較大，結(jié)合后不產(chǎn)生生理效應(yīng) 3.部分激動(dòng)劑與R*及R都有一定的親和力。但內(nèi)在 活性低，作用微弱。,,,四、受體調(diào)節(jié),（一）向下調(diào)節(jié)和向上調(diào)節(jié) ● 向下調(diào)節(jié)（衰減性調(diào)節(jié)）：長(zhǎng)期使用激動(dòng)劑，可使受體數(shù)目減少；如用異丙腎上腺素治療哮喘，可使受體向下調(diào)節(jié)，其療效逐漸下降。,●向上調(diào)節(jié)（上增性調(diào)節(jié)）：長(zhǎng)期使用拮抗劑，出現(xiàn)受體數(shù)目增加；如

12、用普奈洛爾突然停藥，可出現(xiàn)腎上腺素能受體向上調(diào)節(jié)，而引起反跳現(xiàn)象，表現(xiàn)為敏感性增高。,（二）同種調(diào)節(jié)和異種調(diào)節(jié),根據(jù)被調(diào)節(jié)的受體種類(lèi)是否相同，又可分為同種調(diào)節(jié)和異種調(diào)節(jié)?！裢N調(diào)節(jié)：配體作用于受體，使自身受體數(shù)目發(fā)生變化?！癞惙N調(diào)節(jié)：配體作用于自身受體，使另外一種受體產(chǎn)生調(diào)節(jié)。,五、受體類(lèi)型,（一）根據(jù)受體在靶細(xì)胞上的位置 ●細(xì)胞膜受體: 如膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體等； ●胞漿受體: 如腎上腺皮

13、質(zhì)激素受體、性激素受體等； ●胞核受體: 如甲狀腺素受體。,（二）根據(jù)其結(jié)構(gòu)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制至少可分為4型。1．配體門(mén)控離子通道型(direct ligand-gated channel type)受體 受體直接與離子通道相偶聯(lián)，配體與其結(jié)合后數(shù)毫秒內(nèi)引起細(xì)胞膜的電位變化而產(chǎn)生效應(yīng)。,該型受體的共同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是由均一或不均一的亞基在細(xì)胞膜上構(gòu)成一寡聚體，每個(gè)亞基有4～6個(gè)跨膜區(qū)(見(jiàn)1-13A圖)。受體(寡聚體)在細(xì)胞膜上形成陰或

14、陽(yáng)離子通道(1-13B圖)，從而控制突觸反應(yīng)的膜電位-產(chǎn)生動(dòng)作電位或引起膜超極化。如n-ACh受體、GABA受體等。,,2．G蛋白偶聯(lián)受體 (G protein-1inked receptor) 這類(lèi)受體是跨膜7次的G蛋白偶合受體。遞質(zhì)與這類(lèi)受體結(jié)合后，要經(jīng)過(guò)G蛋白的介導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)信使，通過(guò)蛋白磷酸化發(fā)揮作用，或由G蛋白本身影響離子通道。,G蛋白偶聯(lián)受體家族成員最多，包括多數(shù)神經(jīng)遞質(zhì)和肽類(lèi)激素的受體。該型受體的配體結(jié)合區(qū)不是在細(xì)胞膜外

15、，而是在跨膜區(qū)的α-螺旋片段上(圖1-14)。其肽鏈C末端的絲氨酸和蘇氨酸殘基為磷酸化部位，在蛋白激酶催化時(shí)可結(jié)合磷酸基團(tuán)。如NA受體、5-HT受體和DA受體等。,,G蛋白循環(huán),G蛋白即GTP結(jié)合蛋白，是一種膜蛋白，位于胞漿面，是細(xì)胞外受體與胞內(nèi)效應(yīng)器的偶聯(lián)體。G蛋白主要有兩種構(gòu)象狀態(tài)：①與GTP結(jié)合的激活態(tài)，和②與GDP結(jié)合的失活態(tài)。 G蛋白通過(guò)這兩種狀態(tài)的轉(zhuǎn)化調(diào)節(jié)其下游效應(yīng)分子的功能。G蛋白的α亞基含受體作用部位、鳥(niǎo)苷酸結(jié)合部位及G

16、TP酶活性。,靜態(tài)時(shí)，G蛋白的α、β、γ三個(gè)亞基形成異聚體，此時(shí)。亞基與GDP相結(jié)合，整個(gè)G蛋白不表現(xiàn)活性；激活態(tài)的受體與失活態(tài)的G蛋白三聚體有很高的親和力，當(dāng)激活的受體與G蛋白α亞基一過(guò)性接觸時(shí)，G蛋白變構(gòu)釋放GDP而結(jié)合GTP，GTP與G蛋白結(jié)合后就激活了G蛋白，當(dāng)即引起β、γ亞基的脫落和α亞基的活化。,活化的α亞基可將受體信號(hào)傳遞給多種效應(yīng)蛋白質(zhì)。由于α亞基本身帶有GTP水解酶活力，在這同時(shí)，其GTP酶活性也激活，通常在3～15秒

17、之后就能將GTP水解為GDP，使結(jié)合的GTP轉(zhuǎn)變成GDP，繼而使α亞基失活并恢復(fù)到靜態(tài)（見(jiàn)圖2-3）。,,,根據(jù)G蛋白的功能和α亞基的不同，G蛋白可分為刺激性G蛋白(stimulative G protein, Gs)、抑制性G蛋白(inhibitory G protein, Gi)、轉(zhuǎn)導(dǎo)素（transducin，Gt）、離子通道G蛋白(ion channel G protein, Go)及磷脂酶C G蛋白（phospholipase

18、C，Gq）等。,3．酪氨酸激酶型受體 (tyrosine-kinase-1inked type receptor) 該受體的細(xì)胞內(nèi)部分具有酪氨酸激酶(tyrosine kinase)活性，受體本身就是受體調(diào)節(jié)的蛋白激酶，因此屬催化性受體(catalytic receptor)。,配體與其結(jié)合后可催化效應(yīng)蛋白質(zhì)或直接使自身的酪氨酸磷酸化，從而產(chǎn)生生物效應(yīng)(見(jiàn)圖1-15)，通常非常緩慢。如胰島素、生長(zhǎng)因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體等。,,4．D

19、NA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)型受體(DNA transcription regulated type receptor) 受體在細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi)，因而稱(chēng)之為細(xì)胞內(nèi)受體，也稱(chēng)核受體(圖l-16)，其配體多為親脂性化合物，能穿過(guò)細(xì)胞膜與受體相結(jié)合。如腎上腺皮質(zhì)激素受體、性激素受體、甲狀腺素受體等。,,六、第二信使,配體作用于受體后，可誘導(dǎo)產(chǎn)生一些細(xì)胞內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)，將信號(hào)進(jìn)一步傳遞至下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，稱(chēng)之為第二信使?，F(xiàn)已確定的第二信使主要有環(huán)磷腺苷(cAM

20、P)、環(huán)磷鳥(niǎo)苷(cGMP)、磷酸肌醇(IP3)、甘油二酯(DAG)和細(xì)胞內(nèi)外的鈣離子（Ca2+）。,第三節(jié) 藥效學(xué)概述,一、藥物作用機(jī)制（一）非特異性藥物作用 主要與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)，通過(guò)改變細(xì)胞周?chē)睦砘瘲l件而發(fā)揮作用。,●改變滲透壓等(如甘露醇脫水，硫酸鎂導(dǎo)瀉）●改變pH（抗酸藥治療潰瘍病）●脂溶性（乙醚麻醉）●絡(luò)合作用（二巰基丙醇解救重金屬中毒）,（二）特異性藥物作用,結(jié)構(gòu)特異性藥物通過(guò)與機(jī)體生物大分子（如酶和受

21、體）功能基團(tuán)結(jié)合而發(fā)揮作用。大多數(shù)藥物屬于此類(lèi)。 1. 對(duì)受體的激動(dòng)或拮抗（腎上腺素、阿托品）；,2. 影響遞質(zhì)釋放或激素分泌 （阿拉明、大劑量碘）；3. 影響酶活性（激活酶或抑制酶）藥物（新斯的明）；4. 影響離子通道 如Na＋、K＋或Ca2＋通道等（局麻藥、抗心律失常藥）。,二、作用于受體的藥物,（一）激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑 1. 激動(dòng)劑 也稱(chēng)完全激動(dòng)劑，有很大的親和力和內(nèi)在活性，能與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。,2. 部分激動(dòng)劑

22、 具有一定的親和力，但內(nèi)在活性低，與受體結(jié)合后只能產(chǎn)生較弱的效應(yīng)，卻因占據(jù)受體而能拮抗激動(dòng)劑的部分生理效應(yīng)。,（二）競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑和非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑,1. 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑雖具有較強(qiáng)的親和力，能與受體結(jié)合，但缺乏內(nèi)在活性，不能產(chǎn)生效應(yīng)，同時(shí)由于占據(jù)受體而拮抗激動(dòng)劑的效應(yīng)。但可通過(guò)增加激動(dòng)劑濃度使其達(dá)到單用激動(dòng)劑時(shí)水平，稱(chēng)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。,特點(diǎn)：●拮抗劑(B)與激動(dòng)劑(A)競(jìng)爭(zhēng)相同的受體；●競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑其拮抗作用是可逆的；●隨拮抗劑濃度增

23、加,激動(dòng)劑A+B的累積濃度效應(yīng)曲線(xiàn)平行右移；●斜率和最大效應(yīng)不變。,,2.非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑特點(diǎn),非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑與受體結(jié)合比較牢固，妨礙激動(dòng)劑與特異性受體結(jié)合。特點(diǎn)為： ●拮抗劑B與激動(dòng)劑A爭(zhēng)奪非同一受體，它與受體結(jié)合后妨礙A與特異性受體結(jié)合。或競(jìng)爭(zhēng)同一受體，但共價(jià)鍵結(jié)合。,●不斷提高A藥濃度也不能達(dá)到單獨(dú)使用A藥時(shí)的最大效應(yīng)。●非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑B也可使激動(dòng)劑A+B的量效曲線(xiàn)右移，斜率降低，最大效應(yīng)降低。,,,,,pD2 (親和力參數(shù))

24、：激動(dòng)劑達(dá)最大效應(yīng)一半時(shí)所需的濃度負(fù)的對(duì)數(shù)值。如-lg10 =7, -lg10 =4，此值越大，親和力越大。但與濃度呈反比，實(shí)際濃度分別為10-7，10-4。,pA2 （拮抗參數(shù))：激動(dòng)劑與競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑合用時(shí)，激動(dòng)劑濃度加倍，其效應(yīng)曲線(xiàn)方能達(dá)到單用激動(dòng)劑最大效應(yīng)，此時(shí)所需拮抗劑濃度負(fù)對(duì)數(shù)值稱(chēng)為pA2。如-lg10 =7, -lg10 =4，此值越大，拮抗力越大。但與實(shí)際濃度呈反比，如10-7，10-4。,三、藥物的構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系,（

25、一）藥物的構(gòu)效關(guān)系●結(jié)構(gòu)相似的化合物，其作用相似或相反。如腎上腺素類(lèi)。●立體構(gòu)象相似的藥物，其作用可能相似。如已烯雌酚與雌二醇。,●藥物的結(jié)構(gòu)式相同，但光學(xué)活性不同而成為光學(xué)異構(gòu)體，它們的藥理作用既可表現(xiàn)有量（作用強(qiáng)度）的差異，也可發(fā)生質(zhì)（作用性質(zhì)）的變化。如奎寧（左旋體）和奎尼?。ㄓ倚w）。,（二）藥物的量-效關(guān)系,在一定劑量范圍內(nèi)，藥物劑量的大小與血藥濃度高低成正比，亦與藥效的強(qiáng)弱有關(guān)。即血藥濃度高低與藥效的強(qiáng)弱有關(guān)。這種劑量與

26、效應(yīng)的關(guān)系稱(chēng)量一效關(guān)系。量效關(guān)系可用量一效曲線(xiàn)表示。,,最小有效量：能引起藥理效應(yīng)的最小劑量（或最小濃度）稱(chēng)最小有效量或閾劑量。 2. 極量：出現(xiàn)療效的最大劑量稱(chēng)極量，是安全用藥的最大限度。3. 最小中毒量：出現(xiàn)中毒癥狀的最小劑量稱(chēng)最小中毒量。4. 常用量（治療量）：比最小有效量大，比極量小，比最小中毒量更小。,（三）量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng),1．量反應(yīng)：藥理效應(yīng)的高低或多少，可用數(shù)字或量的分級(jí)表示：如心率、血壓、血糖濃度、尿量等，這種反應(yīng)

27、類(lèi)型稱(chēng)量反應(yīng)。,（1）藥物的強(qiáng)度或效價(jià)強(qiáng)度：是指產(chǎn)生相等效應(yīng)時(shí)藥物劑量的差別；（2）藥物的效能：指藥物的最大效應(yīng)，比較效應(yīng)的差別，反映藥物的內(nèi)在活性。 （3）半數(shù)有效量（ED50）：指最大效應(yīng)一半所用的藥物劑量。,,藥物的效能（efficacy）與強(qiáng)度（potency）含義不同。強(qiáng)度（或效價(jià)）是指兩藥產(chǎn)生相等效應(yīng)時(shí)各藥的用量，前提是“等效”，比較的是藥物劑量的差別，反映藥物與受體的親和力，所用劑量越小，則強(qiáng)度越大。,藥物的效能是指藥

28、物所能達(dá)到的最大效應(yīng)，前提是不限定劑量，比較的是效應(yīng)的差別，反映藥物的內(nèi)在活性，增加劑量效應(yīng)不再增高，即為該藥的效能，也稱(chēng)最大效應(yīng)或最大效能（maximal efficacy）。,,,2．質(zhì)反應(yīng),藥理效應(yīng)是用陽(yáng)性或陰性來(lái)表示：如死亡、睡眠、麻醉、驚厥等出現(xiàn)不出現(xiàn)，結(jié)果以反應(yīng)的陽(yáng)性率或陰性率作為統(tǒng)計(jì)量。 （1）半數(shù)有效量（ED50）：指半數(shù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)的藥物劑量。（質(zhì)反應(yīng)和量反應(yīng)的半數(shù)有效量的概念不同） （2）半數(shù)