02藥效學(xué) 4

1、第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(pharmacodynamics),學(xué)習(xí)目標(biāo)●掌握概念：治療作用、不良反應(yīng)、副作用、毒性反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、精神依賴性、身體依賴性、親和力、內(nèi)在活性、受體激動(dòng)藥及受體拮抗藥?！袷煜じ拍睿哼x擇作用、局部作用、吸收作用、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、停藥反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、對(duì)因治療、對(duì)癥治療、受體部分激動(dòng)藥、量效曲線、半數(shù)致死量、半數(shù)有效量、效能、效價(jià)強(qiáng)度、治療指數(shù)、受體脫敏、受體增敏。●了解藥物的作用機(jī)制。,第二章 藥

2、物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),第一節(jié) 藥物作用的基本規(guī)律,第二節(jié) 藥物劑量-效應(yīng)關(guān)系,第三節(jié) 藥物的作用機(jī)制,第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),第一節(jié) 藥物作用的基本規(guī)律,,第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),一、藥物的基本作用,,,第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),二、藥物作用的主要類型,,（一）局部作用和吸收作用 局部作用：是指藥物被吸收入血之前，在用藥部位所產(chǎn)生的作用，如碘酊的皮膚消毒作用。 吸收作用：是指

3、藥物從給藥部位吸收入血后，隨血流分布到全身各組織器官所呈現(xiàn)的作用，如口服卡托普利的降血壓作用。,第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),二、藥物作用的主要類型,,（二）直接作用和間接作用 藥物直接作用于組織或器官引起的效應(yīng)稱為直接作用（direct action）； 由直接作用引發(fā)的其他作用稱為間接作用（indirect action）。,第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),二、藥物作用的主要類型,（三）選擇作用

4、 多數(shù)藥物在一定劑量下，對(duì)某組織或器官產(chǎn)生明顯的作用，而對(duì)其他組織或器官的作用不明顯或無(wú)作用，此稱為藥物的選擇作用（selectivity）。,阿托品 M,Glands 腺體Eye 眼Smooth muscle Heart 心臟 Blood vessel 血管CNS 中樞神經(jīng)系統(tǒng),,,藥物作用的選擇性,(Selectivity),,(Atropine),平滑肌,藥物可影響機(jī)體的一種（選擇性高）或多種（選擇性低）功能。

5、,第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),三、藥物作用的兩重性,,（一） 治療作用：凡符合用藥目的或能達(dá)到防治疾病效果的作用稱為治療作用（therapeutic effect）。,急則治標(biāo)，緩則治本，標(biāo)本兼治,第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),三、藥物作用的兩重性,,（二）不良反應(yīng)：凡不符合用藥目的，并給病人帶來(lái)不適或痛苦的有害反應(yīng)稱為不良反應(yīng)。,,副作用、毒性反應(yīng)停藥反應(yīng)、后遺效應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)、藥物依賴性特異質(zhì)反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng),第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),三

6、、藥物作用的兩重性,,1.副作用：是指藥物在治療量時(shí)與治療作用同時(shí)出現(xiàn)，與用藥目的無(wú)關(guān)的作用。,特點(diǎn)： ●藥物固有的作用，不可避免 ●可預(yù)知 ●部分副反應(yīng)可預(yù)防 ●可與治療作用互相轉(zhuǎn)化,第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),三、藥物作用的兩重性,,2.毒性反應(yīng)（toxin reaction）:藥物用量過(guò)大、用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或機(jī)體對(duì)藥物敏感性過(guò)高時(shí)產(chǎn)生的對(duì)機(jī)體有明顯損害的反應(yīng)稱為毒性反應(yīng)。,急性毒性慢性毒

7、性致畸胎致癌致突變,反應(yīng)停事件,知識(shí)鏈結(jié),,,沙立度胺1957年首次被用作處方藥,可控制婦女妊娠期精神緊張，防止孕婦惡心，并且有安眠作用,又被稱為“反應(yīng)?！?。 上世紀(jì)60年代前后，歐美至少15個(gè)國(guó)家廣泛應(yīng)用該藥治療婦女妊娠反應(yīng)。但隨即之而來(lái)的是，許多出生的嬰兒都是短肢畸形，形同海豹，被稱為“海豹肢畸形”。1961年，這種癥狀終于被證實(shí)是孕婦服用“反應(yīng)?！彼鶎?dǎo)致的。于是，該藥被禁用，然而，受其影響的嬰兒已多達(dá)1.2萬(wàn)名。

8、歷史上稱這一嚴(yán)重的藥害事件為反應(yīng)停事件。,第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),三、藥物作用的兩重性,,3.變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction）:又稱過(guò)敏反應(yīng)，是指已被致敏的機(jī)體對(duì)某些藥物產(chǎn)生的一種異常的或病理性的免疫反應(yīng)。,特點(diǎn)：●僅見(jiàn)于過(guò)敏體質(zhì)病人 ●反應(yīng)性質(zhì)：與藥理效應(yīng)和劑量無(wú)關(guān) ●反應(yīng)癥狀：?jiǎn)我换驈?fù)雜 ●致敏物質(zhì)：藥物、代謝產(chǎn)物、制劑雜質(zhì),第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),三、藥物作用的兩重性,,4.

9、后遺效應(yīng)（residual effect） 又稱后遺作用，是指停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)稱為后遺效應(yīng)。 如：服用巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥時(shí)，次晨出現(xiàn)的乏力、頭暈、困倦等現(xiàn)象。,第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),三、藥物作用的兩重性,,5.繼發(fā)反應(yīng)（secondary reaction） 由藥物的治療作用引起的不良后果，又稱治療矛盾。,如：二重感染（菌群交替）葡萄球菌 偽膜性腸炎白色念珠菌

10、腸炎、鵝口瘡,,藥物即毒物，利弊并存必須權(quán)衡，正確應(yīng)用,第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),三、藥物作用的兩重性,,6.停藥反應(yīng)（withdrawal reaction）：是指長(zhǎng)期用藥后，突然停藥使原有疾病加劇或復(fù)發(fā)的現(xiàn)象。 7.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）： 是指少數(shù)由于遺傳因素所致的生化缺陷的患者，對(duì)某些藥物產(chǎn)生的特定反應(yīng)。,第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),三、藥物作用的兩重性,,藥物依賴性,,精神依賴性又稱為心理依賴性

11、或習(xí)慣性。易產(chǎn)生精神依賴性的藥物被稱為“精神藥品”，如催眠藥等。,身體依賴性又稱為生理依賴性或成癮性。易產(chǎn)生身體依賴性的藥物有嗎啡、哌替啶等，被稱為“麻醉藥品”。,第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),第二節(jié) 藥物劑量-效應(yīng)關(guān)系,第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),一、藥物的劑量與效應(yīng),,無(wú)效量（ineffective dose）最小有效量（minimal effective dose）有效量,又稱治療量（therapeutic dose）極量（ma

12、ximal dose）最小中毒量（minimal toxic dose）和中毒量最小致死量（minimal lethal dose）和致死量,,,開(kāi)始出現(xiàn)效應(yīng)的劑量,又稱治療量，指產(chǎn)生明顯效應(yīng)，而又無(wú)毒性反應(yīng)的劑量。,產(chǎn)生最大效應(yīng)的劑量， 為治療量的最大限度。,超過(guò)極量，開(kāi)始出現(xiàn)毒性反應(yīng)的劑量。,開(kāi)始出現(xiàn)死亡的劑量,最小有效量與最小中毒量之間的距離,第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),二、量效曲線,,藥理效應(yīng)與藥物劑量在一定范圍內(nèi)呈正比,,藥

13、物劑量大小,血藥濃度高低,藥理效應(yīng)強(qiáng)弱,,,藥物的量-效關(guān)系可用量-效曲線表示（ Dose-effect curve）,第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),（一）量反應(yīng)型量-效關(guān)系,,藥物效應(yīng)強(qiáng)度為可測(cè)量的數(shù)據(jù)或量的分級(jí)（如心率、血壓、脈搏或酶活性等）表示的量-效關(guān)系。,變異性(variability),最大效應(yīng)(maximum effect),藥物濃度,效應(yīng),第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),（二）質(zhì)反應(yīng)型量-效關(guān)系,,藥物效應(yīng)只能用全或

14、無(wú)、陰性或陽(yáng)性表示的量-效關(guān)系稱為質(zhì)反應(yīng)型量-效關(guān)系。,效應(yīng),藥物濃度,,,,100%,50%,0,,,第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),（三）量效曲線的意義,,1．效能（efficacy）和效價(jià)強(qiáng)度（potency） 2．半數(shù)有效量（ED50） 3．治療指數(shù)（therapeutic index，TI）,,強(qiáng)度、效能、量效變化速度、差異,(對(duì)數(shù)),①效價(jià)（強(qiáng)度）： 指藥物作用強(qiáng)弱的程度，以藥物產(chǎn)生一定效應(yīng)所需的劑量或一定劑量產(chǎn)生的效應(yīng)表

15、示②效能： 指藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。,,,,,,,,半數(shù)有效量（ ED50）： 指引起半數(shù)動(dòng)物產(chǎn)生效應(yīng)的劑量半數(shù)致死量（ LD50）： 指引起半數(shù)動(dòng)物死亡的劑量治療指數(shù)（TI ）=LD50/ED50 （化療指數(shù)（TI ）---指化療藥的治療指數(shù)）安全指數(shù)（SI）： 即LD1/ED99安全范圍：即ED95／LD5的距離 TI、SI及安全范圍均表示藥物安全性的指標(biāo),第二章

16、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),第三節(jié) 藥物的作用機(jī)制,,第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),,藥物-受體作用機(jī)制影響酶的活性參與或干擾機(jī)體的代謝過(guò)程 影響生物膜的通透性或離子通道 改變理化環(huán)境 影響遞質(zhì)的釋放或激素的分泌影響免疫功能 影響核酸的代謝 非特異性作用,,藥物的作用機(jī)制：因藥物而異,第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),一、藥物-受體作用機(jī)制,,（一） 受體與配體（二）藥物與受體結(jié)合 1.親和力與內(nèi)在活性： 2.受體激動(dòng)藥

17、（agonist）:又稱受體興奮藥 受體拮抗藥（antagonist）:又稱受體阻斷藥 受體部分激動(dòng)藥（partial agonist）,第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),一、藥物-受體作用機(jī)制,,,（一）受體概念：1、受體：是指存在于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的一種能選擇性地與相應(yīng)的遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)或藥物等相結(jié)合，并能產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)的大分子物質(zhì)。（蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)）（二）配體：能與受體特異性結(jié)合的生物活性物質(zhì)或藥

18、物。,(三)受體理論,1,受體(receptor)概念：存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)的大分子糖蛋白或脂蛋白,也可以是核酸或酶的一部分。 對(duì)配體(ligand)具有識(shí)別能力并與之選擇性結(jié)合，通過(guò)信息傳導(dǎo)與放大，產(chǎn)生相應(yīng)的生理或藥理效應(yīng)。配體：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)（激素、遞質(zhì)、藥物、自體活性物質(zhì)）。,,（三）.受體特性(1）高度特異性。(特定的效應(yīng)） （2）高度敏感性。（放大效應(yīng)） （3）高度飽和性。（數(shù)目有限） （4）高度可逆性。

19、（分離、置換） （四） .藥物與受體相互作用 （1）激動(dòng)藥：較強(qiáng)親和力，較強(qiáng)內(nèi)在活性。 （2）拮抗藥：較強(qiáng)親和力，無(wú)內(nèi)在活性。 （3）部分激動(dòng)藥：較強(qiáng)親和力，較弱內(nèi)在 活性。,（五）受體與藥物的結(jié)合 兩個(gè)條件：親和力和內(nèi)在活性 1、親和力： 指藥物與受體結(jié)合的能力 2、內(nèi)在活性：藥物與受體結(jié)合引起受體 激動(dòng)產(chǎn)生的效應(yīng)能力。,作用于受體的藥物分類 (1)激動(dòng)藥

20、（興奮藥）： 有較強(qiáng)的親和力及內(nèi)在活性。 (2)拮抗藥（阻滯藥）： 有較強(qiáng)的親和力，但無(wú)內(nèi)在活性。 ①競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥： 能與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)相同受體，并拮抗激動(dòng)藥的作用。其拮抗作用是可逆的。,,單用,與非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥,與完全競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥,與部分激動(dòng)藥,藥效,藥物濃度,②非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥： 能不可逆地作用于某些部位而妨礙激動(dòng)藥與受體結(jié)合，并拮抗激動(dòng)藥的作用。（3）部分激動(dòng)藥： 有較強(qiáng)的親和力，但內(nèi)在

21、活性弱。 單用—激動(dòng)效應(yīng)弱（＜完全激動(dòng)藥） 與激動(dòng)藥合用： 濃度低-激動(dòng)效應(yīng) 濃度高-拮抗激動(dòng)藥作用,作用于受體的藥物分類比較,受體的調(diào)節(jié),知識(shí)鏈結(jié),,,在生理、病理、藥物等因素的影響下，受體的數(shù)量、分布、親和力和效應(yīng)力會(huì)有所變化，稱為受體的調(diào)節(jié)。受體的調(diào)節(jié)是實(shí)現(xiàn)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素。 1．向上調(diào)節(jié) 受體的數(shù)目增多、親和力增加或效應(yīng)力增強(qiáng)稱為向上調(diào)節(jié)。受體向上調(diào)節(jié)后對(duì)配體敏感性提高，效應(yīng)