04.藥效學(xué)

1、第一章 總論,藥物與機(jī)體有何關(guān)系？,,,,,Pharmacokinatics（藥動學(xué)）,Pharmacodynamics（藥效學(xué)）,藥物效應(yīng)動力學(xué)：研究在藥物作用下機(jī)體生命活動過程的變化規(guī)律，即藥物對機(jī)體的作用藥物代謝動力學(xué)：研究機(jī)體對進(jìn)入體內(nèi)的藥物的處置規(guī)律，即藥物的體內(nèi)過程,第三節(jié) 藥物效應(yīng)動力學(xué),1.掌握藥物的基本作用、不良反應(yīng)，藥物作用量效關(guān)系的基本理論和術(shù)語2.熟悉藥物的作用機(jī)制3.了解藥物的受體學(xué)說,一．藥物的基本

2、作用,1、藥物作用與藥理效應(yīng) 藥物作用: 藥物對機(jī)體細(xì)胞的初始作用，是產(chǎn)生效應(yīng)的起因（特異性） 藥理效應(yīng)：機(jī)體細(xì)胞對藥物作用的反應(yīng)（選擇性），表現(xiàn)為細(xì)胞功能的改變,2、藥物作用的性質(zhì)興奮作用：使原有機(jī)體生理、生化功能增強(qiáng)抑制作用：使原有機(jī)體生理、生化功能減弱,阿托品心臟 興奮作用內(nèi)臟平滑肌 抑制作用,同一種藥物對不同的組織器官可產(chǎn)生不同的作用,興奮作用和抑制作

3、用在一定條件下可以相互轉(zhuǎn)化,尼可剎米,3、藥物的作用類型（方式）局部作用 藥物吸收入血之前，在用藥部位產(chǎn)生的作用 口服碳酸氫鈉治療胃潰瘍 局麻藥吸收作用 藥物入血之后，分布到全身各部發(fā)生的作用,直接作用 藥物在分布的組織器官直接產(chǎn)生的作用，如血壓升高間接作用 由直接作用引發(fā)的其他作用，如反射性心率加快,4、藥物作用的選擇性,藥物對不同組織器官在作用性質(zhì)和作用強(qiáng)度上的差異選擇性高，針對性強(qiáng)，應(yīng)用范圍

4、小，副作用少選擇性低，針對性差，應(yīng)用范圍廣，副作用多產(chǎn)生選擇性原因:藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、體內(nèi)分布、藥物與組織的親和力以及組織細(xì)胞對藥物的敏感度.* 選擇性是相對的,與劑量有關(guān),5、藥物作用的兩重性,防治作用與不良反應(yīng) 預(yù)防作用 治療作用 對因治療（治本）治療作用 對癥治療（治標(biāo)）急則治其標(biāo)，緩則治其本，標(biāo)本兼治,,不良反應(yīng) 不符合用藥目的，并給病人帶來不適或痛苦的反應(yīng)。

5、 包括：副反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)性反應(yīng)、停藥反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、三致反應(yīng),1）副作用 治療劑量下發(fā)生的與治療目的無關(guān)的效應(yīng)，與選擇性低有關(guān)。（相對于治療目的而言，一般比較輕微，危害不大，難以避免，但可預(yù)知并可設(shè)法糾正，可相互轉(zhuǎn)化）,2）毒性反應(yīng) 劑量過大、蓄積過多或機(jī)體對藥物敏感性過高而發(fā)生的危害性反應(yīng)，包括急性毒性、慢性毒性 （一般危害較大，可以預(yù)知和避免）,3）后遺效應(yīng)：停藥后血藥濃度已降到閾水平以下

6、時殘留的藥理效應(yīng)，如長期使用糖皮質(zhì)激素停藥后的腎上腺皮質(zhì)功能低下4）繼發(fā)反應(yīng)：直接由藥物的治療效應(yīng)引發(fā)的不良反應(yīng)，如二重感染5）停藥反應(yīng)：長期使用某藥，突然停藥時原有疾病癥狀迅速重現(xiàn)或加重,6）變態(tài)反應(yīng) 也稱過敏反應(yīng)，常見于過敏體質(zhì)者，非肽類藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合，引起的免疫反應(yīng) （其性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)，其嚴(yán)重程度與劑量無關(guān)）,7）特異質(zhì)反應(yīng)：少數(shù)特異體質(zhì)病人對某些藥物特別敏感的反應(yīng)，為藥理遺傳異常所致（不是免疫

7、反應(yīng)，是一類先天遺傳異常所致的反應(yīng)）8）三致反應(yīng)：致癌（carcinogenesis）、致畸胎（teratogenesis）、致突變（mutagenesis）反應(yīng)，是藥物引起的特殊毒性反應(yīng)，常用于評價藥物的安全性 。特殊毒性反應(yīng),1、作用選擇性低的藥物，在治療量時往往呈現(xiàn)： A、毒性較大 B、副作用較多 C、過敏反應(yīng)較劇 D、容易成癮 E、以上都不對,2、肌注阿托品治療腸絞痛時，引起的口干屬于： A、治療作用 B、后遺

8、效應(yīng) C、變態(tài)反應(yīng) D、毒性反應(yīng) E、副作用,藥物的構(gòu)效關(guān)系和量效關(guān)系,藥物的構(gòu)效關(guān)系 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理效應(yīng)之間的關(guān)系稱為構(gòu)效關(guān)系藥物的量效關(guān)系 藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，這就是劑量-效應(yīng)關(guān)系,基本術(shù)語,（1）最小有效濃度（ MEC ）：能引起效應(yīng)的閾濃度,E 中 致

9、 毒 死 無效量 常用量 量 量0 最 極 最 D 小 量 小 有 安全范圍 中 效 毒 量 量,,,,,,,,,,

10、,,,,,,（1）半數(shù)有效量（ED50）：在量反應(yīng)是指能引起50%最大反應(yīng)強(qiáng)度的藥量；在質(zhì)反應(yīng)是指引起50%實驗對象出現(xiàn) 有效（或陽性）反應(yīng)的藥量。 EC50 ;TD50,TC50 ;LD50,LC50,1、量反應(yīng) 藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱為連續(xù)增減的量變，可用數(shù)字或量的分級表示2、質(zhì)反應(yīng) 藥理效應(yīng)只能用全或無、陽性或陰性表示,藥物量效關(guān)系曲線：藥物的效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正相關(guān)關(guān)系量反應(yīng)曲線：以效應(yīng)為縱坐標(biāo)，藥物濃度

11、為橫坐標(biāo)所作的曲線質(zhì)反應(yīng)曲線：用累加陽性率與對數(shù)劑量（或濃度）作圖,呈典型對稱S形的量效曲線,量效關(guān)系曲線,(1)最大效應(yīng)（Emax）：繼續(xù)增加濃度或劑量而效應(yīng)量不再繼續(xù)上升時，稱為最大效應(yīng),也稱效能(2)效價強(qiáng)度（potency）是指能引起等效反應(yīng)（一般采用50％效應(yīng)量）所需的藥物濃度或劑量，其值越小則強(qiáng)度越大。,效能與效價,,,,,,,,,Emax： A=C=D>B效價強(qiáng)度：B>A>C>D,（2）

12、治療指數(shù)（TI） TI＝ LD 50/ED 50, 表示藥物的安全性 安全指數(shù)（SI）= LD 5/ED 95 安全范圍（SM）是指最小有效量和最小中毒量之間的距離，距離越大，藥物越安全,治療指數(shù)：（therapeutic index, TI） LD 50/ED 50, 表示藥物的安全性。,,,三、藥物作用的機(jī)制（MOA）,1、非特異性作用機(jī)制 藥物作用與

13、藥物理化性質(zhì)有關(guān)，與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系不大 甘露醇 硫酸鎂,2、特異性作用機(jī)制 藥物作用主要與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，通過自身結(jié)構(gòu)的特異性，影響酶、受體等的功能而產(chǎn)生藥效。,特異性作用機(jī)制,改變細(xì)胞周圍的理化性質(zhì)參與或干擾細(xì)胞代謝影響膜上離子通道影響酶的活性作用于載體影響核酸代謝影響免疫功能作用于受體（激活或阻斷受體）,一 受體：蛋白質(zhì) 胞膜、胞漿、細(xì)胞核極高的識別能力,四、藥物與受體,配體（L）：能

14、與受體特異性結(jié)合的物質(zhì) 內(nèi)源性配體：機(jī)體內(nèi)本來存在的配體（神經(jīng) 遞質(zhì)、激素、自身活性物質(zhì)等） 外源性配體：藥物等親和力: 配體與受體結(jié)合的能力內(nèi)在活性：配體與受體結(jié)合后激活受體，產(chǎn)生效應(yīng)的能力,,受體（與配體結(jié)合）的特性,特異性：只能與結(jié)構(gòu)特異性配體結(jié)合靈敏性：藥物易與之結(jié)合，小量引起明顯效應(yīng)飽和性：受體數(shù)量是有限的，作用于同一受體的配體存在競爭性可逆性：解離成受體和原藥（多數(shù)）可調(diào)節(jié)性：受體處于不斷代謝的動態(tài)

15、平衡狀態(tài)，其數(shù)量、親和力、效應(yīng)等在某些因素的影響下可發(fā)生向上調(diào)節(jié)、向下調(diào)節(jié),調(diào)節(jié)方式,受體脫敏：長期使用一種激動劑后，組織或細(xì)胞對其敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。(向下調(diào)節(jié)) --耐受性--受體增敏：與受體脫敏相反的一種現(xiàn)象，可因受體激動劑水平降低或長期使用拮抗劑而造成。(向上調(diào)節(jié)) --反跳--,1．藥物和受體的結(jié)合和解離可逆 K’ α [D]+[R] [DR]→ → →E

16、 KD2．藥效是作用達(dá)平衡時測定的 解離常數(shù)kD=[D][R]/[DR],受體與藥物的相互作用,,,,,受體動力學(xué)參數(shù),1．解離常數(shù)：KD， 2．親和力（affinity）： K’:藥物與受體結(jié)合的能力，K’=1/KD KD小，親和力大 3．效應(yīng)力： 內(nèi)在活性（intrinsic activity）,α=0～1 藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力，α越大，效能越大,作用于同一受體的藥物的

17、分類,親和力 效應(yīng)力完全激動藥 強(qiáng) 強(qiáng)（α=1）部分激動藥 強(qiáng) 弱（ 0?α?1）拮抗藥 強(qiáng) 無（α= 0）,激動藥 agonist,1.激動相應(yīng)受體，既有親和力又有內(nèi)在活性 分完全激動劑和部分激動劑2.量效曲線（LogD-E）呈S型 不同藥物比較:效能看曲線高度（效應(yīng)力） 強(qiáng)度看位置，靠左為強(qiáng)（親和力）3.強(qiáng)度表示：KD，負(fù)相關(guān)

18、 pD2，正相關(guān)，常用,部分激動劑,與受體結(jié)合后僅產(chǎn)生較弱效應(yīng)的配體具有激動劑和拮抗劑的雙重特性單獨(dú)存在為弱激動劑，與一定量激動劑同時存在時為拮抗劑,拮抗劑(antagonist),1、競爭性拮抗劑：與激動劑互相競爭與受體可逆性結(jié)合的拮抗劑 特點：使激動劑的量效曲線平行右移， Emax不變（要產(chǎn)生相同效應(yīng)須加大激動藥劑量）,2、非競爭性拮抗劑：對受體產(chǎn)生不可逆性拮抗的拮抗劑 特點：量效曲線右移，Ema

19、x壓低（加大激動藥劑量也不能產(chǎn)生相同效應(yīng)）,藥物與特異性受體結(jié)合后，可能激動受體，也可能阻斷受體，這取決于： A、藥物的作用強(qiáng)度 B、藥物的劑量大小 C、藥物的脂/水分配系數(shù) D、藥物是否具有親和力 E、藥物是否具有內(nèi)在活性,完全激動藥的概念是藥物： A、與受體有較強(qiáng)的親和力和較強(qiáng)的內(nèi)在活性 B、與受體有較強(qiáng)親和力，無內(nèi)在活性 C、與受體有較強(qiáng)的親和力和較弱的內(nèi)在活性 D、與受體有較弱的親和力，無內(nèi)在活性 E、以上都

20、不對,加入競爭性拮抗藥后，相應(yīng)受體激動藥的量效曲線將會： A、平行右移，最大效應(yīng)不變 B、平行左移，最大效應(yīng)不變 C、向右移動，最大效應(yīng)降低 D、向左移動，最大效應(yīng)降低 E、保持不變,加入非競爭性拮抗藥后，相應(yīng)受體激動藥的量效曲線將會： A、平行右移，最大效應(yīng)不變 B、平行左移，最大效應(yīng)不變 C、向右移動，最大效應(yīng)降低 D、向左移動，最大效應(yīng)降低 E、保持不變,氫氯噻嗪 100mg與氯噻嗪 1g的排鈉利尿作用大致相同