01.藥理學(xué)總論

1、藥理學(xué)Pharmacology,曲衛(wèi)敏quweimin@fudan.edu.cn基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系,中國(guó)藥理學(xué)奠基人（1906-1967）,張昌紹 教授,上海醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系,解密睡眠之謎探索失眠對(duì)策,How They Sleep at Night,,日出而作,日落而息,中、日、韓的大都市深夜燈火通明,衛(wèi)星拍攝-----2：00,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

2、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Bioassay System for Sleep Analyses,Injection pump,Slip ring,EEG,EMG,Temp.,Polygraph,Computer　system,Controller,Multiplexcounter,Pellet,Water,Number of water

3、 drops,Number of pellets,Camera,VCR,Monitor,,睡眠覺(jué)醒藥物評(píng)價(jià)平臺(tái),同時(shí)測(cè)定大、小鼠 106 只,睡眠藥物臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)平臺(tái),國(guó)家新藥創(chuàng)制“重大科技專(zhuān)項(xiàng)”,復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院 藥理學(xué)系,睡眠與失眠機(jī)制,基礎(chǔ)研究：睡眠與失眠機(jī)制藥物開(kāi)發(fā)：鎮(zhèn)靜催眠、催醒轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)：國(guó)人腦電數(shù)據(jù)庫(kù)　　　　　睡眠障礙解析中心,神州10號(hào),神州9號(hào),藥理學(xué),pharmacology =

4、pharmakon + logos （藥物、毒物） （道理）,研究藥物與機(jī)體相互作用及其規(guī)律的學(xué)科。,研究藥物的科學(xué),生藥學(xué) 藥物化學(xué) 植物化學(xué) 藥劑學(xué) 藥理學(xué) 藥物治療學(xué) 毒理學(xué),,研究藥物本身,,研究藥物與人體相互作用,第 一 節(jié),藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容與學(xué)科任務(wù),第一章 緒 論,藥物特點(diǎn)：① 化學(xué)物質(zhì) ② 能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生作用 ③ 用于預(yù)防、治療

5、、診斷疾病毒物藥物與毒物化學(xué)本質(zhì)上不能截然分開(kāi),藥理學(xué),研究藥物與機(jī)體相互作用及作用規(guī)律的學(xué)科。,藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics, PD）簡(jiǎn)稱(chēng)藥效學(xué)，研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及機(jī)理。包括：藥理效應(yīng)、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用藥物代謝動(dòng)力學(xué)（ pharmacokinetics, PK ）簡(jiǎn)稱(chēng)藥代學(xué) ，研究機(jī)體對(duì)藥物的處置。 包括：吸收、分布、代謝、排泄,藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容,藥理學(xué)學(xué)科任務(wù),闡明藥物作用機(jī)制，指導(dǎo)臨床用

6、藥。開(kāi)發(fā)新藥，發(fā)現(xiàn)常用藥物新用途。揭示生命運(yùn)動(dòng)的規(guī)律。,第 二 節(jié),藥 理 學(xué) 發(fā) 展 簡(jiǎn) 史,傳 統(tǒng) 本 草 學(xué),公元一世紀(jì)前后 《神農(nóng)本草經(jīng)》 唐代 《新修本草》 明朝 《本草綱目》,現(xiàn) 代 藥 理 學(xué),19世紀(jì) 化學(xué) 生理學(xué) 粗制劑提純 動(dòng)物整

7、體水平研究藥物,,,藥理學(xué)成為一門(mén)獨(dú)立學(xué)科,,1803年 德國(guó) Serturner 罌粟→嗎啡→犬→鎮(zhèn)痛作用1823年 金雞納樹(shù)皮→奎寧→治療瘧疾1833年 顛茄及洋金花→阿托品1878年 阿托品對(duì)貓唾液分泌的拮抗作用→神經(jīng)末梢有與藥物結(jié)合的物質(zhì)。（1908年，受體概念）,現(xiàn) 代 藥 理 學(xué),從植物中分離提純有效成分：,現(xiàn) 代 藥 理 學(xué),20世紀(jì)構(gòu)效關(guān)系→化學(xué)合成藥物、化學(xué)修飾天然有效成分的產(chǎn)物 →

8、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的生物活性篩選→ 新藥的發(fā)明,20世紀(jì)30~50年代：新藥發(fā)展鼎盛期磺胺類(lèi)、抗生素、鎮(zhèn)痛藥、抗精神失常藥、抗高血壓藥、抗組胺藥、抗瘧藥、抗癌藥、激素類(lèi)藥物以及維生素類(lèi)等。,1953年 Waston和Crick發(fā)現(xiàn)了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。 1986年 Numa 成功克隆了乙酰膽堿受體，闡明了其?、 ? 、? 和? 亞基的基因和氨基酸序列。離子通道、藥物結(jié)合蛋白及藥物作用的靶酶。,現(xiàn) 代 藥 理 學(xué),生物藥物階段:,人

9、類(lèi)基因組計(jì)劃和基因組藥理學(xué),20世紀(jì)90年代后基因組（post genome )基因治療（gene therapy)基因組藥理學(xué)（genomic pharmacology)基因工程藥物（genetic engineering drugs）重組鏈激酶、人胰島素、人生長(zhǎng)素、干擾素類(lèi)、 白介素類(lèi),現(xiàn) 代 藥 理 學(xué),所有人的DNA序列99.9%相同人類(lèi)僅有0.1%的DNA不同,基因組藥理學(xué)的意義,0.1%的差別在擁有30億

10、堿基對(duì)的基因組中翻譯出300萬(wàn)個(gè)“拼寫(xiě)”差異。,研究基因序列多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系。,藥理學(xué)發(fā)展歷程,,,,,,藥理學(xué)發(fā)展歷程,神經(jīng)藥理學(xué) (Neuropharmacology)精神藥理學(xué)（Psychopharmacology） 內(nèi)分泌藥理學(xué) (Endocrine Pharmacology)免疫藥理學(xué) (Immunopharmacology)心血管藥理學(xué) (Cardiovascular Pharmacology)

11、 生殖藥理學(xué) (Reproductive Pharmacology) 生化藥理學(xué) (Biochemical Pharmacology)分子藥理學(xué) (Molecular Pharmacology)藥理遺傳學(xué) (Pharmacogenetics) 臨床藥理學(xué) (Clinical Pharmacology)………..,藥理學(xué)的分支學(xué)科,第 三 節(jié),新藥開(kāi)發(fā)與研究,新藥概念,我國(guó)《藥品注冊(cè)管理法》規(guī)定：,未在中國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售的

12、藥品。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)癥或制成新的復(fù)方制劑。,化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組分或藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物。,,,合成,篩選,,II期臨床試驗(yàn),III期臨床試驗(yàn),I期臨床試驗(yàn),動(dòng)物藥理藥代毒理,藥物制劑,候選化合物,設(shè)計(jì),申請(qǐng)證書(shū),上市,The Long Road to a New Medicine,,11-15年, $10 億,~100 設(shè)計(jì)方案,篩選數(shù)百萬(wàn)化合物,新藥能否進(jìn)入臨床試驗(yàn)的先決條件。在動(dòng)物上進(jìn)行的試驗(yàn)

13、。,1. 藥效學(xué)研究：與該新藥防治作用有關(guān)的主要藥理作用研究。,2. 一般藥理學(xué)研究：對(duì)新藥作用以外廣泛的藥理作用研究。,3. 藥代動(dòng)力學(xué)研究：藥物的吸收、分布、代謝、排泄,4. 毒理學(xué)研究：包括全身性用藥、局部用藥的毒性試驗(yàn)、特殊毒性試驗(yàn)和藥物依賴(lài)性試驗(yàn)。,一、臨床前藥理試驗(yàn),內(nèi)容,二、新藥臨床研究 兩個(gè)內(nèi)容,1. 臨床試驗(yàn),2. 生物等效性試驗(yàn),I期臨床試驗(yàn)（Phase I clinical trial),II期臨床試驗(yàn)（Phas

14、e II),III期臨床試驗(yàn)（Phase III),IV期臨床試驗(yàn)（Phase IV),兩種藥品在相同條件下等劑量給藥時(shí)，二者的生物利用度相同,I期臨床試驗(yàn)（Phase I clinical trial),初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，是在人體上進(jìn)行新藥研究的起始期，為制定給藥方案提供依據(jù)。,內(nèi)容,1. 耐受性 （Tolerance）,2. 藥代動(dòng)力學(xué)（ Pharmacokinetics）,3. 生物利用度和生物等效性（Bi

15、oavailibility & Bioequivalence),II期臨床試驗(yàn)（Phase II clinical trial),隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)新藥有效性，安全性做出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量。,III期臨床試驗(yàn)（Phase III clinical trial),,擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)，應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照的原則，進(jìn)一步評(píng)價(jià)新藥的有效性，安全性。,IV期臨床試驗(yàn)（Phase IV clinical trial),新藥上市后

16、監(jiān)測(cè)。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)（注意罕見(jiàn)不良反應(yīng)）。,各期臨床試驗(yàn)基本要求,,生物等效性試驗(yàn)需18-24例,新藥開(kāi)發(fā),從化合物發(fā)現(xiàn)到上市：平均12年,研究藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)的比率,1/1000-1500,所耗費(fèi)用,在日本需100-150億日元,相當(dāng)于人民幣8億-12億元,青蒿素（Artemisinin）,發(fā)現(xiàn)人物發(fā)現(xiàn)過(guò)程作用機(jī)制、臨床應(yīng)用問(wèn)題、思考,世界公認(rèn)的原創(chuàng)新藥,成功范例,抗瘧藥發(fā)現(xiàn),張昌紹屠呦呦（提煉青蒿素）周

17、維善李國(guó)橋（臨床上驗(yàn)證青蒿素抗瘧功效）李英（改造青蒿素分子結(jié)構(gòu)并合成蒿甲醚）周義清（率先研制復(fù)方蒿甲醚）,張昌紹,上海第一醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教授從中藥研究抗瘧藥的先驅(qū)，1946年和1948年分別在《科學(xué)》和《自然》報(bào)道中藥常山及其活性成分的抗瘧作用。NoteJang, C.S.（張昌紹）, Fu, F.Y., Wang, C.Y., Huang, K.C., Lu, G. and Chou, T.C. (1946) Ch’ang

18、shan, a Chinese antimalarial herb. Science 103:59.Jang, C.S. （張昌紹）, Fu, F.Y., Huang, K.C. and Wang, C.Y. (1948) Pharmacology of ch’ang shan (Dichroa febrifuga), a Chinese antimalarial herb. Nature 161:400–401.,,屠呦呦,“三無(wú)”

19、科學(xué)家：無(wú)博士學(xué)歷，無(wú)院士頭銜，無(wú)留洋經(jīng)歷2011年9月，因青蒿素研究成果獲拉斯克“臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”,Tu, Y., The discovery of artemisinin (qinghaosu) and gifts from Chinese medicine. Nat Med, 2011. 17(10): p. 1217-20.,中醫(yī)科學(xué)院，研究員,Lasker award,獲獎(jiǎng)理由是“因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)青蒿素——一種用于治療瘧疾的藥物，挽救了

20、全球特別是發(fā)展中國(guó)家的數(shù)百萬(wàn)人的生命。”,Note：lasker award - the American Nobel prize，Basic Medical Research AwardClinical Medical Research AwardPublic Service Award (renamed in 2000 from Albert Lasker Public Service Award)Special Achi

21、evement Award in Medical Science (1994-).,周維善 教授,分子式和分子量，確定其類(lèi)型是通過(guò)對(duì)各種光譜數(shù)據(jù)的解讀，將各個(gè)結(jié)構(gòu)單元拼湊起來(lái)《青蒿素的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)》：發(fā)表在1979年5月出版的《化學(xué)學(xué)報(bào)》上，沒(méi)有申請(qǐng)專(zhuān)利。,中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員,青蒿素結(jié)構(gòu)測(cè)定和人工合成,合成（歷時(shí)五年） 競(jìng)爭(zhēng) 成功倍半萜骨架上手性碳的構(gòu)建，如何加入過(guò)氧基團(tuán)瑞士諾華制藥青蒿素的全合成，論文《青蒿素

22、及其一類(lèi)物結(jié)構(gòu)和合成的研究》發(fā)表在1984年第42期的《化學(xué)學(xué)報(bào)》上。,研究背景,1. 1961年5月，美國(guó)軍隊(duì)進(jìn)駐越南，越南戰(zhàn)爭(zhēng)爆發(fā)，瘧疾橫行。2. 1967年，旨在援外備戰(zhàn)的緊急軍事項(xiàng)目啟動(dòng)。啟動(dòng)日期是5月23日。項(xiàng)目的代號(hào)被定為“523”。,青蒿素的發(fā)現(xiàn)過(guò)程,收集整理資料：走訪專(zhuān)家，整理藥方，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，組織鼠瘧篩選，均無(wú)果系統(tǒng)查閱有關(guān)文獻(xiàn)，東晉名醫(yī)葛洪《肘后備急方》中稱(chēng)，有“青蒿一握，水一升漬，絞取汁服”可治“久瘧”，

23、得啟示。改進(jìn)了提取方法：乙醇冷浸法將溫度控制在60℃，用低沸點(diǎn)溶劑提取，使鼠瘧效價(jià)更高，而且趨于穩(wěn)定。,Handbook of Prescriptions for Emergencies by Ge Hong (284–346 CE),青蒿素的發(fā)現(xiàn)過(guò)程,基本藥物篩選：第191次實(shí)驗(yàn)，獲得了青蒿抗瘧發(fā)掘的成功。青蒿提取物對(duì)鼠瘧原蟲(chóng)抑制率達(dá)100%，把青蒿提取物分為中性和酸性?xún)纱蟛糠?，在確證中性部分為青蒿抗瘧有效部分后，又進(jìn)行猴瘧

24、實(shí)驗(yàn)結(jié)果可喜。藥理、毒理研究：1973年，在同一地方首次試用青蒿素單體，抗瘧療效勝于優(yōu)選抗瘧藥-氯喹。接著在全國(guó)各地的大力協(xié)助下，擴(kuò)大臨床驗(yàn)證,青蒿素的發(fā)現(xiàn)過(guò)程,分離提純青蒿有效單體及確定化學(xué)結(jié)構(gòu)：1977年3月，《一種新型的倍半萜內(nèi)酯——青蒿素》發(fā)表于《科學(xué)通報(bào)》，引起了世界各國(guó)的關(guān)注和重視。深入階段：在確定品種方面，更改《中華人民共和國(guó)藥典》；在化學(xué)研究方面，從青蒿中分離出17種化合物，其中7種為新型化合物；在藥理研

25、究方面，除抗瘧外，還對(duì)青蒿解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抑菌等傳統(tǒng)藥效進(jìn)行了系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)研究。,研究進(jìn)展,成功開(kāi)發(fā)抗瘧療效高，復(fù)發(fā)率極低、用藥劑量小、使用方便的抗瘧新藥——雙氫青蒿素。對(duì)還原青蒿素的化學(xué)、制劑、毒理、藥理、藥代動(dòng)力學(xué)、生物利用度、質(zhì)量規(guī)格、臨床應(yīng)用等20余項(xiàng)課題進(jìn)行了系統(tǒng)研究。雙氫青蒿素通過(guò)了技術(shù)鑒定改造構(gòu)型，提高療效。,引起關(guān)注,1981年10月北京，WHO主辦的“青蒿素”國(guó)際會(huì)議上： “這一新的發(fā)現(xiàn)更重要的意義是在于將為進(jìn)一步

26、設(shè)計(jì)合成新藥指出方向”。 1986年，青蒿素獲一類(lèi)新藥證書(shū)。2011年9月，屠呦呦因創(chuàng)制新型抗瘧藥獲得拉斯克獎(jiǎng)。,Delegates at the 4th Meeting of the Scientific Working Group on the Chemotherapy of Malaria in Beijing in 1981,啟示,科研要以解決人民群眾需求為目的?？茖W(xué)研究不是為了爭(zhēng)名爭(zhēng)利?？萍脊ぷ髡咭サ舾≡辏_踏實(shí)地。

27、一個(gè)科研的成功不會(huì)很輕易，要做艱苦的努力，要堅(jiān)持不懈、反復(fù)實(shí)踐，關(guān)鍵是要有信心、有決心來(lái)把這個(gè)任務(wù)完成。,,中藥輝煌,三氧化二砷與白血?。簭埻潯㈥愺?、王振義麻黃素：治喘、防止低血壓速效救心丸人參及人參皂苷：增加記憶、抗衰老、性功能靈芝：增強(qiáng)免疫,第四節(jié) 藥理學(xué)學(xué)習(xí)方法,聯(lián)系基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)理論：生理、生化、病理生理等。藥理作用:藥物→ 增強(qiáng)或抑制機(jī)體生理功能。藥理作用要關(guān)聯(lián)作用機(jī)制、應(yīng)用與不良反應(yīng)。突出代表藥，比較同類(lèi)藥（

28、異同點(diǎn)）,背書(shū)一字不差，答題不離標(biāo)準(zhǔn)，作文引經(jīng)據(jù)典，說(shuō)話(huà)循規(guī)蹈矩，處世四平八穩(wěn)，辦事按部就班，,應(yīng)試教育與科技創(chuàng)新,“異想天開(kāi)”、“想入非非”、“別出心裁”、“標(biāo)新立異”,★ 好奇心、 正直、勤奮、執(zhí)著、刻苦、奉獻(xiàn) 先天稟賦加后天培養(yǎng) ★ 精神 — 探索精神、懷疑精神、批判精神、 實(shí)證精神、獨(dú)立精神★ 能力 — 觀察能