28462.靶向抗腫瘤番荔枝內(nèi)酯衍生物的設計與合成

1、ByJingFangShiADissertationSubmittedtoGraduateUniversityofChineseAcademyofSciencesInpartialfulVdlmentoftherequirementForthedegreeofDoctorofscienceSouthChinaBotanicGardenApril，2014摘要靶向抗腫瘤番荔枝內(nèi)酯衍生物的設計與合成摘要番荔枝內(nèi)酯是存在于番荔枝科某些植物中具

2、有多種生物活性的～類脂肪酸內(nèi)酯衍生物，其中squamocin和bullatacin曾被認為是有前途的抗腫瘤天然先導物。然而，squamocin和bullatacin因?qū)δ[瘤細胞的選擇性低，副作用大而至今未成藥。我們通過將生物素、葡萄糖、半乳糖、亞油酸與squamocin／bullatacin偶聯(lián)，來增加squamocin和bullatacin對腫瘤細胞的選擇性，降低副作用。生物素、葡萄糖、半乳糖、亞油酸是細胞生長所必須的營養(yǎng)物質(zhì)，腫瘤細

3、胞繁殖生長快，這些營養(yǎng)素的受體過量表達。藥物和營養(yǎng)素的偶聯(lián)體通過受體介導的內(nèi)吞作用大量進入腫瘤細胞，達到靶向輸送的目的。我們合成了20個生物素與squamocin／bullatacin偶聯(lián)的化合物、6個半乳糖與squamocin／bullatacin偶聯(lián)的化合物、2個葡萄糖與squamocin／bullatacin偶聯(lián)的化合物及4個亞油酸與squamocin／bullatacin偶聯(lián)的化合物。生物素與squamocin／bullatac

4、in偶聯(lián)的化合物對生物素受體非高表達的L1210細胞活性與squamocin／bullatacin相似，而大部分衍生物對生物素高表達的4T1和P815細胞活性要比squamocin／bullatacin高。其中化合物17對4Tl和P815的活性要比squamocin分別高lO倍和26倍，選擇性比對L1210細胞高6倍和15倍。而葡萄糖、半乳糖與squamocin／bullatacin偶聯(lián)物對A549、HeLa和HepG2的活性與squa

5、mocin或bullatacin相比變化不大，亞油酸偶聯(lián)物對A549、HeLa和HepG2的活性則大幅降低。成纖維細胞激活蛋白伐(FAPo【)能特異性作用于肽鏈N一末端第2位由脯氨酸和其他氨基酸或小分子形成的肽鍵(XxxPro)，F(xiàn)APa特異性表達于90％以上惡性上皮性腫瘤基質(zhì)，而在正常人體中，F(xiàn)APa一般不表達。我們合成了11個甘脯二肽與squamocin／bullatacin偶聯(lián)的化合物，大部分偶聯(lián)產(chǎn)物對4T1細胞的細胞毒活性降低。