新型嘌呤-8-酮衍生物的設(shè)計(jì)、合成與抗腫瘤活性研究.pdf

1、嘌呤環(huán)是自然界中最普遍存在的含氮雜環(huán)，不僅在各種海洋生物和植物中發(fā)現(xiàn)了大量嘌呤衍生物，而且它也是核酸（RNA和DNA）中腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤的核心結(jié)構(gòu)。由于其廣譜的生物活性，嘌呤及其衍生物在醫(yī)藥行業(yè)被廣泛應(yīng)用于各種疾病的治療。如，抗哮喘藥、心血管藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)興奮劑、免疫增強(qiáng)劑、抗病毒、抗真菌和抗菌、抗腫瘤等等方面均有著廣泛的應(yīng)用。而本文重點(diǎn)是研究嘌呤衍生物在抗腫瘤方面的作用。
　　在抗腫瘤方面，嘌呤類(lèi)化合物的研究很早，比

2、如6-巰基嘌呤和6-巰基鳥(niǎo)嘌呤等很早就用于白血病的治療。以及奈拉濱、克羅拉濱、Idelalisib和R-roscovitine等均具有很好的抗腫癌活性。本文首先針對(duì)嘌呤類(lèi)化合物在抗腫瘤方面的應(yīng)用進(jìn)行分類(lèi)介紹。然后在本課題組前期對(duì)嘌呤類(lèi)化合物研究工作的基礎(chǔ)上，通過(guò)構(gòu)效關(guān)系研究，設(shè)計(jì)合成了一系列嘌呤-8-酮類(lèi)化合物，并應(yīng)用MTT法對(duì)所合成的化合物進(jìn)行了體外抗增殖活性研究。
　　本課題共合成30個(gè)結(jié)構(gòu)全新的目標(biāo)化合物，所有目標(biāo)化合物均經(jīng)

3、過(guò)1H-NMR、13C-NMR和HRMS結(jié)構(gòu)確證。以2，4-二氯-5-硝基嘧啶為起始原料，與不同取代伯胺發(fā)生芳香親核取代反應(yīng)后制得硝基嘧啶胺類(lèi)中間體。該中間體經(jīng)氯化亞錫還原后，再與氯甲酸苯酯發(fā)生縮合和環(huán)合反應(yīng)后生成嘌呤中間體。隨后與不同取代苯胺反應(yīng)即可制得目標(biāo)化合物5a～5j。所得5a～5j與鹵代物反應(yīng)后制得目標(biāo)化合物6a～6r，目標(biāo)化合物7a和7b的制備是以5j和6r為原料，在酸性條件下脫除Boc保護(hù)基后得到。
　　在體外抗增殖

4、活性實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，多個(gè)化合物在50μmol·L-1濃度下對(duì)Hela細(xì)胞株有明顯抑制作用。通過(guò)構(gòu)效關(guān)系分析可知，在嘌呤-8-酮的N7位引入乙酸乙酯片段、丙酮片段及乙酸片段的活性較差，而引入丙基、烯丙基、炔丙基及芐基的活性明顯提高;當(dāng)嘌呤-8-酮的N9位為環(huán)已基或苯基取代時(shí)，化合物的活性較好;而苯環(huán)上引入羥基、哌嗪基或Boc-哌嗪基時(shí)，化合物的抗增殖活性也明顯提高。
　　其中化合物5h、6h、6i和6j的活性優(yōu)為突出，對(duì)Hela、MOL