二氫氟喹諾酮查爾酮衍生物的合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、查爾酮是以1，3-二苯基丙烯酮或含有α，β-不飽和酮為基本骨架、且廣泛存在于多種藥用植物中的一類化合物，因其具有多種藥理活性而備受關注。對其結構的修飾除多集中于苯環(huán)取代基的變化外，用雜環(huán)或稠雜環(huán)替代經典的苯環(huán)以改善其藥效學或藥動學性質，促進其向成藥性方向發(fā)展，已成為新查爾酮化合物研究的重點。氟喹諾酮類藥物是以1-取代-6-氟-7-雜環(huán)-喹啉-4-酮-3-羧酸為結構特征的新型抗菌藥?；谄渥饔冒型負洚悩嬅?TOPO)也是抗腫瘤藥物的重要靶

2、點，企圖轉化其抗菌活性到抗腫瘤活性已成為氟喹諾酮發(fā)展面臨的新挑戰(zhàn)。然而，對抗腫瘤氟喹諾酮的研究多源于對抗菌氟喹諾酮N-1位和C-7位取代基及C-3位羧基生物等排體的變化，產生的候選化合物均因體內利用度或毒性或穩(wěn)定性等亟待要解決的生物學問題而未進入臨床評價。因此，尋找新的結構修飾途徑和方法，獲得新結構的先導化合物可能是解決成藥性問題的關鍵。
　　基于已有的抗腫瘤氟喹諾酮構-效關系，C-3位羧基并非是抗腫瘤活性所必需的藥效團，可用其等

3、排體替代。本論文為進一步發(fā)現氟喹諾酮新的修飾方法，結合查爾酮類化合物的結構特征及其廣泛的抗腫瘤活性，通過對抗菌氟喹諾酮C-3羧基的修飾，發(fā)展了一類新型結構的氟喹諾酮類查爾酮衍生物，并經目標化合物的體外抗腫瘤活性篩選結果，評價了結構修飾的合理性，為未來新化合物的設計提供依據。
　　1.目標化合物的設計與合成
　　本文以商業(yè)氟喹諾酮羧酸為原料，經親核取代、硼氫化鈉還原脫羧，得到中間體C-7二乙醇胺二氫氟喹諾酮，再與芳香醛發(fā)生Cl

4、aisen-Schmidt反應，得到相應的查爾酮類似物，產物經IR，1HNMR光譜數據進行表征。
　　2.體外抗腫瘤活性評價
　　采用MTT實驗方法，測試了新合成的28個化合物對人Panc胰腺癌、T24膀胱癌、PU145前列腺癌、HGC27胃癌、Capan胰腺癌體外生長抑制活性。結果表明，大部分化合物對人Panc胰腺癌、T24膀胱癌、PU145前列腺癌、HGC27胃癌、Capan胰腺癌均具有較強的生長抑制作用。
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