氟喹諾酮C-3甲醛縮異煙肼類衍生物的設計、合成及生物活性研究.pdf

1、從20世紀80年代中期開始，隨著耐藥結核病發(fā)病率的不斷上升以及結核病與AIDS病的相互結合，結核病疫情再度上升，成為人類健康的重大威脅。遺憾的是，抗結核病藥物的開發(fā)難度大，現(xiàn)有的治療方案不夠理想，以及耐藥菌株的不斷出現(xiàn)，自利福平問世至今的30年還沒有一個新型化合物用于抗結核治療，因此，開發(fā)新的或作用于新靶點的抗結核藥物勢在必行。氟喹諾酮類藥物是一類作用于細菌DNA促旋酶(Cry)和拓撲異構酶Ⅳ(TopⅣ)合成抗菌藥，對結核桿菌有著良好的

2、抑制和殺滅作用，同時，由于具有該類藥物與現(xiàn)有抗結核藥物不交叉耐藥，不抑制其他藥物的活性，不良反應少，可口服等優(yōu)點，某些品種(如環(huán)丙沙星、加替沙星、氧氟沙星等)已被作為二線抗結核藥物，用于治療多耐藥結核病(MDR-TB)以及對不能耐受一線抗結核藥物的患者的治療。但是由于氟喹諾酮類(FQs)藥物影響動物的軟骨發(fā)育，有光毒性，而且對結核病的療效也不及異煙肼(INH)、利福平(RFP)等經典的一線抗結核藥物，因此該類藥物對結核病的治療存在著一定

3、的缺陷。異煙肼類似物(異煙腙等)對結核分支桿菌具有極強的殺傷作用的一種抗結核藥物，它們的不良反應低于異煙肼。鑒于此，依據(jù)欒藥設計理論，我們將氟喹諾酮類(FQs)藥物的C-3羧基轉換為甲?；倥c異煙肼縮合得到一類新的異煙腙類衍生物，有望實現(xiàn)氟喹諾酮與異煙肼兩類抗結核病藥物互補性，降低二者的毒副作用，降低結核桿菌對雙效作用抗菌劑的耐藥性產生機率，有望開發(fā)出一類新的抗結核桿菌藥物。
　　 1.目標化合物的設計與合成
　　 以

4、氟喹諾酮類抗菌劑及其類似物為起始原料，利用生物電子等排、藥效活性基團拼合等藥物設計原理，經脫羧、甲酰化、氧化、縮合等一系列反應制得C-3甲?；Z酮縮異煙肼類目標化合物，其結構經1H-NMR、MS、IR等光譜數(shù)據(jù)進行表征。
　　 2.生物活性研究
　　 2.1、體外抗結核活性評價
　　 采用二倍稀釋法測試目標化合物對分支桿菌標準株H37Ra，H37Rv的體外最小抑菌濃度(MIC)。結果表明，C-3甲?；Z酮

5、縮異煙肼類衍生物對結核分支桿菌具有較強的抑制作用(部分化合物MIC<0.195μg)，活性接近異煙肼，比氟喹諾酮類抗菌劑更強的體外抗結核活性。
　　 2.2、細胞毒性實驗
　　 采用MTT法評價了目標化合物對VERO細胞的生長活性抑制。結果表明，除目標化合物B1、B3外，其它受試化合物體外對VERO細胞均表現(xiàn)出較低的抑制作用，沒有明顯的細胞毒性，化合物B2、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10的對VERO細胞的細胞