不飽和去甲斑蝥酰亞胺二聚體的合成、結(jié)構(gòu)表征及性質(zhì)研究.pdf

1、斑蝥素是從大斑蝥中提取的活性組分，可以抑制蛋白磷酸酶PP1，PP2A的活性，表現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性，例如在黑素瘤細胞中，斑蝥素通過與JAK/STAT蛋白質(zhì)作用，誘導細胞的死亡。但是，斑蝥素對消化道，尿道，腎臟的正常細胞有毒副作用。目前由于嚴重的腎毒性，在西藥中已經(jīng)不再使用斑蝥素。因此人們致力于研究低毒副作用，高抗腫瘤活性的斑蝥素衍生物。
　　在斑蝥素的眾多衍生物中，去甲斑蝥酰亞胺化合物往往具有較好的抗腫瘤活性和靈活的結(jié)構(gòu)修飾潛力，

2、因此逐漸成為研究抗癌藥物的先導化合物。他們的合成和構(gòu)效關(guān)系已經(jīng)得到廣泛的研究。在此基礎(chǔ)上我們合成了六種不飽和去甲斑蝥酰亞胺二聚體（UNCI二聚體）：UDMC-EDA,UDMC-PDA,UDMC-BDA,UDMC-HDA,UDMC-DETA和UDMC-TETA，并用多種手段表征了其結(jié)構(gòu)：紅外，紫外，核磁和X-射線單晶衍射。UDMC-DETA和 UDMC-TETA是首次報道，其他四種化合物文獻中雖有報道，但并沒有對結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的分析。

3、　　六種UNCI二聚體具有不同的鏈長度，這使得分子構(gòu)象更靈活，也構(gòu)成了多種堆積結(jié)構(gòu)：其中三個化合物的分子結(jié)構(gòu)扭曲為非中心對稱的螺旋形，但是其晶體結(jié)構(gòu)卻是中心對稱的；一個化合物采用近似中心對稱的構(gòu)象，但是卻堆積成了非中心對稱的P21空間群；化合物通過氫鍵形成超分子合成子。六個化合物的共同點是都形成了二維層狀結(jié)構(gòu)。
　　通過NMR鑒定了分子結(jié)構(gòu)，并研究了核磁峰的歸屬。在對反應物UDMC和六種UNCI二聚體產(chǎn)物的NMR譜圖研究中，發(fā)現(xiàn)了

4、一個奇怪的現(xiàn)象。由UDMC生成UNCI二聚體時，由于電負性較小的N原子取代了電負性較大的O原子，三環(huán)結(jié)構(gòu)上的H原子受到的屏蔽作用增強，并且離N原子越近的H原子屏蔽效應增加的趨勢越明顯。但是三環(huán)結(jié)構(gòu)上的C原子受到的屏蔽作用出現(xiàn)了一個矛盾：離N原子最近的羰基C原子卻出現(xiàn)了去屏蔽效應，我們通過O=C-N(O)-C=O共平面性的降低解釋了這一奇怪現(xiàn)象。
　　此外，六種UNCI二聚體的紅外譜圖和原料UDMC的譜圖進行對比，結(jié)合DFT理論預測

5、的結(jié)果，我們詳細分析了所有二聚體的紅外譜圖。得到結(jié)論如下：四個最強吸收峰可以作為環(huán)狀亞胺的特征吸收峰，分別是：羰基的對稱伸縮振動（1771-1767 cm-1），羰基非對稱伸縮振動（1721-1697 cm-1），五元環(huán)狀酰亞胺C-N-C的對稱伸縮振動（1412-1398 cm-1）和五元環(huán)狀酰亞胺C-N-C的非對稱伸縮振動（1203-1165 cm-1）。
　　六種UNCI二聚體的紫外吸收峰均通過TD-DFT理論計算得到了重現(xiàn)，

6、實驗和計算結(jié)果吻合。我們通過前線軌道理論詳細分析了這些紫外吸收峰產(chǎn)生的機理。
　　最后，測試了六種UNCI二聚體對A549(人類肺癌細胞)，4T1（鼠乳腺癌細胞）的體外抗腫瘤活性。除一種飽和去甲基斑蝥酰亞胺二聚體（DMC-HAD）有溫和的細胞毒性外，六種不飽和去甲基斑蝥酰亞胺二聚體均沒有明顯的抗腫瘤活性。把我們的實驗結(jié)果與相關(guān)文獻中的實驗結(jié)果進行對照，推測斑蝥酰亞胺二聚體類衍生物的構(gòu)效關(guān)系如下：
　?、俨伙柡?飽和去甲基斑蝥