去甲斑蝥素-聚乙烯醇和去甲斑蝥素-殼聚糖的合成,表征及其初步體內(nèi)外抗腫瘤活性的研究.pdf

1、去甲斑蝥素（NCTD）是斑蝥素（CTD）的類似物，既保留了斑蝥素的抗腫瘤活性，又降低了對(duì)泌尿系統(tǒng)的毒性，但其靶向性差，在血液中的半衰期短的缺點(diǎn)極大地限制了其在臨床上的應(yīng)用，本文以去甲斑蝥素、聚乙烯醇（PVA）和殼聚糖（CS）為原料，制備了兩種聚合物-藥物軛合物（NCTD-PVA和NCTD-CS）并對(duì)其體內(nèi)外的抗腫瘤活性進(jìn)行了初步研究。目的在于利用聚合物的高通透性和滯留效應(yīng)（EPR）效應(yīng)，更好地將去甲斑蝥素輸送到腫瘤部位并滯留其中，提高去

2、甲斑蝥素的腫瘤靶向性，從而達(dá)到增強(qiáng)療效和降低毒性的效果，而且聚合物-藥物軛合物減緩了去甲斑蝥素的代謝速率，延長了其在血液中的停留時(shí)間，為緩釋及靶向抗腫瘤藥物的制備提供初步的參考。
　　首先通過醇解反應(yīng)，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，將去甲斑蝥素引入聚乙烯醇及殼聚糖的骨架上，核磁和紅外圖譜證明了我們成功地合成了NCTD-PVA和NCTD-CS。經(jīng)計(jì)算NCTD-PVA和NCTD-CS中NCTD的摩爾取代度分別為10.4％和89.6%，之后又考察

3、了兩種軛合物分別在pH7.4和pH5.0的磷酸緩沖溶液（PBS）中的水解行為，結(jié)果發(fā)現(xiàn) NCTD-PVA水解較快，NCTD-CS則水解緩慢，而且兩者的水解速率均隨著釋放介質(zhì)酸性的增強(qiáng)而加快。
　　隨后我們又評(píng)價(jià)了NCTD-PVA和NCTD-CS對(duì)人食管癌ECA-109細(xì)胞株的抗腫瘤活性，主要考察了兩者對(duì)ECA-109細(xì)胞活力，細(xì)胞周期，細(xì)胞凋亡及caspase3和caspase8酶活性的影響。研究表明, NCTD-PVA和NCTD

4、-CS對(duì)ECA-109細(xì)胞的生長有抑制作用，與游離的NCTD相比，兩者的細(xì)胞毒性大大降低。NCTD-PVA和NCTD-CS均能誘導(dǎo) ECA-109細(xì)胞凋亡，將細(xì)胞阻滯在S期，并且均能上調(diào)caspase3和caspase8的酶活性。
　　最后我們對(duì)NCTD-PVA和NCTD-CS在荷瘤小鼠體內(nèi)的藥效學(xué)及組織病理學(xué)進(jìn)行了初步評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者對(duì)荷瘤小鼠的抑瘤率均比 NCTD高，但是NCTD-PVA和NCTD-CS對(duì)小鼠的脾臟和腎臟產(chǎn)生