阿折地平的合成及手性拆分方法研究.pdf

1、二氫吡啶類鈣拮抗劑是目前用于治療心血管疾病的一線藥物，其抗高血壓作用與β-受體抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、噻嗪類利尿劑相似，是一類應(yīng)用廣泛的心血管藥物。自從1969年發(fā)現(xiàn)硝苯地平的藥理活性，1973年第一個作為鈣離子拮抗劑應(yīng)用于臨床以來，二氫吡啶類藥物發(fā)展迅速，特別是90年代以來，二氫吡啶類鈣拮抗劑一直為世界各大制藥公司競相開發(fā)的熱點。目前，臨床上常用的二氫吡啶類藥物有硝苯地平、尼群地平、氨氯地平等十幾種，但由于此類藥物均

2、存在不同程度的副作用，如心率加速、面部潮紅、踝部水腫等等，嚴重地削弱了該類藥物使用的依從性。阿折地平(Azelnidipine)是新一代二氫吡啶類藥物，于2003年在日本上市。與其他二氫吡啶類藥物相比，具有血管選擇性強，副作用小，療效持久等特點。目前在國內(nèi)仍未見研究報道，因此，研究該藥物的合成方法對新藥開發(fā)具有一定的應(yīng)用價值。 據(jù)報道，手性1，4-二氫吡啶類光學(xué)異構(gòu)體往往會有不同的藥理活性。有的異構(gòu)體產(chǎn)生副作用，甚至還有的產(chǎn)生相

3、反的藥理作用。阿折地平分子中含有一個手性碳原子，具有兩個光學(xué)異構(gòu)體，研究阿折地平的拆分方法，得到光學(xué)純的異構(gòu)體，對研究、比較阿折地平的兩種異構(gòu)體的藥理活性有重要意義。 目的：建立阿折地平((±)-3-(1-二苯基甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-5-異丙基-2-氨基-1，4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯)的制備方法，優(yōu)化合成工藝；對阿折地平手性拆分方法、高效液相色譜拆分方法和質(zhì)量分析方法進行初步研究。

4、 方法：建立了2-(3-硝基芐基)丙酮乙酸異丙酯的改良制備方法。由間硝基苯甲醛和乙酰乙酸異丙酯為原料，在濃硫酸催化下制得，收率89.5％。 建立了 (1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁基)-3，3-二氨基丙烯酸酯醋酸鹽的制備方法。由二苯甲胺和環(huán)氧氯丙烷為起始原料，經(jīng)親核取代、酯化、氨解等步驟，制得該中間體，收率49.4％。并對工藝進行了改進，簡化了操作步驟，降低了成本，減少了污染。 建立了阿折地平的含量測定方法，考察了流動相

5、中乙腈和水的比例變化以及流速對分離度的影響。阿折地平含量測定條件為：Diamosil<'TM>鉆石C<,18>柱(4.6mm×250mm，5μm)(迪馬公司)，以乙腈-水(70∶30)為流動相，流速為1.0mL/min，柱溫25℃，檢測波長254nm。 建立了Chiralpal(AD-H型多糖手性固定相用于正相高效液相色譜，直接拆分阿折地平對映體的色譜分離方法；考察了流動相中正己烷和異丙醇比例變化以及流速對分離度的影響；優(yōu)化了實

6、驗條件。阿折地平對映體的色譜拆分條件：Chiralpak AD-H(250mm×4.6mm，5μm)色譜柱，以正己烷—異丙醇(90∶10)為流動相，流速為0.8mL/min，柱溫25℃，檢測波長254 nm。 結(jié)論： 1.此研究成功建立了阿折地平的合成方法，所采用的阿折地平的合成路線原料易得，操作簡便，中間體性質(zhì)穩(wěn)定，后處理容易，產(chǎn)品純度高。 2.在2-(3-硝基芐基)丙酮乙酸異丙酯的合成中，改進了文獻方法，以

7、濃硫酸代替乙酸哌啶為催化劑，提高了收率和產(chǎn)品純度，并且研究了濃硫酸與反應(yīng)原料的最佳比例。 3.在(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁基)-3，3-二氨基丙烯酸酯醋酸鹽的合成中，根據(jù)實驗條件，選擇了最佳的合成路線，對影響反應(yīng)的因素，例如反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間進行了研究，確定了最佳反應(yīng)時間為48小時，反應(yīng)溫度為-5℃。并且對工藝進行了改進，避免了氨氣的使用，減少了污染，簡化了操作步驟。嘗試了阿折地平的拆分方法，均未得到光學(xué)純異構(gòu)體，沒有取得滿意