阿折地平的合成.pdf

1、阿折地平(Azalnidipine)是由日本三共公司與宇部(Ube)公司于2003年聯(lián)合開發(fā)推出的新一代用于治療高血壓的1，4-二氫毗啶類鈣離子拮抗劑。本文以環(huán)氧氯丙烷、二苯甲胺、氰乙酸、3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸異丙酯等為原料合成了阿折地平。反應(yīng)的重要中間產(chǎn)物及最終產(chǎn)品均已進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確認(rèn)。 以乙酰乙酸異丙酯和間硝基苯甲醛為原料制備了2-(3-硝基芐叉)乙酰乙酸異丙酯(Ⅳ)。將原料及催化劑量的乙酸哌啶溶于異丙醇，50-55℃加熱攪

2、拌1小時(shí)后常溫析晶48h，過濾的晶體用異丙醇重結(jié)晶，產(chǎn)品收率77％。以環(huán)氧氯丙烷和二苯甲胺為原料制備1-二苯甲基-3-吖丁啶醇(I)的最佳反應(yīng)條件為：以甲醇為溶劑，避光放置48h，回流反應(yīng)72h，用丙酮精制鹽酸鹽，采用二氯甲烷為后處理溶劑，所得到的產(chǎn)品收率為65％。化合物I與氰基乙酸酯化得(1-二苯甲基-3-吖丁啶醇)氰基乙酸酯(Ⅱ)的最佳反應(yīng)條件為：以四氫呋喃為溶劑，DCC為催化劑，50-55℃左右反應(yīng)10h，粗品用甲醇重結(jié)晶得到產(chǎn)品

3、，收率為90％?；衔铫蚪?jīng)過醇解、胺化反應(yīng)制得(1-二苯甲基-3-吖丁啶醇)脒基乙酸酯乙酸鹽(Ⅲ)的最佳反應(yīng)條件為：以二氯甲烷為溶劑，低溫通入干燥的HCl為催化劑反應(yīng)得到中間體，中間體用乙腈溶解與乙酸銨氨解得到產(chǎn)品，產(chǎn)品收率86％?；衔铫蠛突衔铫敉ㄟ^Michael加成得到阿折地平粗品(V)，最佳反應(yīng)條件為：以異丙醇為溶劑，甲醇鈉為催化劑，回流反應(yīng)3h，粗品用甲醇重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率為89％。阿折地平粗品用二氯甲烷-環(huán)己烷重結(jié)晶得α型