阿折地平-馬來酸共無定形的研究.pdf

1、阿折地平，分子式為C33H34N4O6，分子量為582.65，是二氫吡啶類鈣離子通道拮抗劑。阿折地平有α和β兩種晶型，這兩種晶型有著不同的理化性質(zhì)。比如，α-阿折地平因為溶解度較高而被用于劑型開發(fā)。但是，α-阿折地平處于亞穩(wěn)態(tài)，易在合適的條件下轉(zhuǎn)變成β-阿折地平。為了改善阿折地平的溶解度，將馬來酸小分子引入到阿折地平中并經(jīng)研磨制得α-阿折地平/馬來酸共無定形和β-阿折地平/馬來酸共無定形超分子體系。由于原料藥和制備方法的不同，α-阿折地

2、平/馬來酸共無定形和β-阿折地平/馬來酸共無定形的理化性質(zhì)會有所差異，從而影響藥物的生物利用度、穩(wěn)定性以及療效。
　　目的：以阿折地平兩晶型為模型藥物，以馬來酸為前體分子篩選阿折地平/馬來酸共無定形，以期改善阿折地平的溶解度等理化性質(zhì)。對α-阿折地平/馬來酸共無定形和β-阿折地平/馬來酸共無定形進行固態(tài)表征，初步研究各自共無定形內(nèi)分子間相互作用情況并對兩者之間的差異進行初步探討；對α-阿折地平/馬來酸共無定形和β-阿折地平/馬來酸

3、共無定形的平衡溶解度、溶出速率以及引濕性等理化性質(zhì)進行測定，進而指導藥物劑型的合理設計；對α-阿折地平/馬來酸共無定形進行穩(wěn)定性分析，為α-阿折地平/馬來酸共無定形的貯存提供初步參考；此外，通過模擬計算技術對β-阿折地平/馬來酸共無定形超分子體系中的最優(yōu)分子間相互作用進行了探索。
　　方法：⑴采用粉末干研磨法(neat grinding, NG)和溶劑(乙醇)輔助濕研磨法(solvent assisted grinding, SG

4、)制備阿折地平/馬來酸摩爾比分別為1:1、1:2和2:1的共無定形樣品；采用X-射線粉末衍射法(PXRD)、差示掃描量熱法(DSC)、冷場發(fā)射掃描電子顯微鏡法(SEM)、紅外光譜法(IR)、固態(tài)核磁共振光譜技術(ssNMR)、太赫茲光譜(THz)技術對α-阿折地平/馬來酸共無定形和β-阿折地平/馬來酸共無定形進行確證和初步研究。⑵采用搖瓶法對α-阿折地平、β-阿折地平原料藥及各自阿折地平/馬來酸共無定形在0.01 mol/L鹽酸溶液、0

5、.1 mol/L鹽酸溶液、pH4.5醋酸緩沖溶液、pH6.8磷酸緩沖溶液、蒸餾水5種介質(zhì)中的平衡溶解度進行測定；采用槳法測定了α-阿折地平、β-阿折地平原料藥及各自阿折地平/馬來酸共無定形在0.1 mol·L-1的鹽酸溶液中的溶出速率；根據(jù)藥典記載的引濕性測定法對α-阿折地平、β-阿折地平原料藥及各自阿折地平/馬來酸共無定形在25±1℃、相對濕度75％±1%條件下測定引濕性；在4℃/0%RH和25℃/0%RH條件下對α-阿折地平/馬來酸

6、共無定形進行長達42天的穩(wěn)定性研究。⑶采用Bruker SMART-APEX CCD衍射計并應用SHELX程序?qū)Ζ?阿折地平進行晶體學分析；應用 GAUSSIAN-03程序包在 DFT B3LYP/6-31G水平將β-阿折地平/馬來酸共無定形進一步優(yōu)化，模擬合理結(jié)構(gòu)并計算最優(yōu)分子間相互作用。
　　結(jié)果：β-阿折地平/馬來酸1:1(NG)、1:1(SG)、1:2(NG)、1:2(SG)的玻璃轉(zhuǎn)化溫度 Tg分別為76.5℃、86.2℃

7、、61.4℃和67.2℃，α-阿折地平/馬來酸1:1(NG)、1:1(SG)、1:2(NG)、1:2(SG)、2:1(NG)的玻璃轉(zhuǎn)化溫度Tg分別為67.2℃、92.3℃、67.2℃、71.9和93.9℃；SEM形貌表征顯示晶態(tài)α-阿折地平和β-阿折地平是片狀結(jié)構(gòu)，這種特定形狀的形貌表明晶態(tài)本質(zhì)，而α-阿折地平/馬來酸共無定形和β-阿折地平/馬來酸共無定形則顯示球形顆粒，沒有特定的形狀，揭示了其無定形本質(zhì)；采用IR和ssNMR表征，結(jié)合

8、計算模擬,對β-阿折地平/馬來酸共無定形體系中二組分結(jié)合的弱作用力氫鍵的研究結(jié)果表明，在此共無定形體系中，存在N–HO， C–HO和O–HO三種氫鍵，以三類氫鍵為基礎，模擬出兩個異質(zhì)二聚體(heterogeneous dimers)和一個三聚體(trimer)，二聚體-1和二聚體-2的相互作用能(ΔE)分別為?29.17和18.70 kJ/mol；三聚體中分子之間的相互作用能(ΔE)為?48.89 kJ/mol；α-阿折地平/馬來酸共無

9、定形在4℃/0%RH和25℃/0%RH條件下PXRD顯示仍有明顯的衍射暈；20.1 mol/L HCl介質(zhì)中β-阿折地平/馬來酸體系的平衡溶解度分別為：β-阿折地平單體222.46±2.8、1:1(NG)248.47±2.4、1:1(SG)174.19±1.4、1:2(NG)347.80±2.8、1:2(SG)139.22±1.7μg/mL；0.1 mol/L鹽酸介質(zhì)中α-阿折地平/馬來酸體系的平衡溶解度分別為：α-阿折地平單體268.

10、40±3.2、1:1(NG)456.77±4.6、1:1(SG)207.64±1.8、1:2(NG)694.62±5.9、1:2(SG)632.99±4.8、2:1(NG)331.77±2.6μg/mL；此外，0.1 mol/L HCl溶出介質(zhì)中，β-阿折地平和α-阿折地平的t50分別為803.3min和292.7 min，而β-阿折地平/馬來酸1:2(SG)和α-阿折地平/馬來酸1:1(SG)的t50可以達到64.2 min和126.

11、7 min，統(tǒng)計結(jié)果顯示β-阿折地平/馬來酸1:2(SG)和α-阿折地平/馬來酸1:1(SG)與各自的原料藥阿折地平單體相比有顯著性差異(P＜0.05)。
　　結(jié)論：⑴XRD的典型衍射環(huán)、DSC曲線中玻璃轉(zhuǎn)化溫度 Tg的出現(xiàn)、SEM顯示出的球形顆粒形貌均確證了共無定形的形成，同時α-阿折地平/馬來酸共無定形的Tg比β-阿折地平/馬來酸共無定形高，說明α-阿折地平/馬來酸共無定形更穩(wěn)定。IR光譜表明α-阿折地平/馬來酸共無定形和β-

12、阿折地平/馬來酸共無定形的氫鍵是馬來酸的C=O和阿折地平的N-H形成的，同時不同共無定形的差異可以在 ssNMR和 THz光譜的不同峰位得到確證。PXRD結(jié)果表明α-阿折地平/馬來酸共無定形在4℃/0%RH和25℃/0%RH條件下穩(wěn)定性良好。⑵α-阿折地平/馬來酸共無定形和β-阿折地平/馬來酸共無定形在平衡溶解度、溶出速率等方面存在顯著性差異，其中β-阿折地平/馬來酸1:2(SG)和α-阿折地平/馬來酸1:1(SG)顯著提高了溶出速率，