阿巴卡韋關(guān)鍵中間體的手性拆分研究.pdf

1、阿巴卡韋（abacavir， ZiagenTM）是由英國葛蘭素史克公司于1998年生產(chǎn)的人類免疫缺陷病毒(HIV)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，并與同年獲得美國FDA通過。阿巴卡韋具有良好的體外抗HIV活性，可與拉米夫定等其他抗病毒藥物聯(lián)用發(fā)揮較強(qiáng)的協(xié)同作用，是當(dāng)今艾滋病“雞尾酒療法”中重要成分之一。
　　 (-)-(1S，4R)-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-甲醇是合成阿巴卡韋的重要中間體，而合成這一重要中間體的關(guān)鍵步驟在于外消旋體的手性拆分得

2、到其光學(xué)純對(duì)映單體。本文重點(diǎn)研究了對(duì)合成這一關(guān)鍵中間的重要前體化合物2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的手性拆分研究及其條件優(yōu)化。
　　 本課題在結(jié)合文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了三條操作簡單、效率高的外消旋體2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮手性拆分反應(yīng)路線。本課題在實(shí)驗(yàn)探索的基礎(chǔ)上，分別得到這三條反應(yīng)路線各自最理想的反應(yīng)條件，達(dá)到各自最佳的反應(yīng)收率。具體的反應(yīng)路線及最佳反應(yīng)條件如下所示：(1)酶直接拆分法，即以固定

3、化脂肪酶為手性拆分試劑直接拆分2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮，從而得到光學(xué)純的對(duì)映單體的過程。最理想的反應(yīng)條件：酶Novozymes435與底物投料比1(g/g)，正己烷為反應(yīng)溶劑，加水量0.2％(V/V)，60℃下反應(yīng)，收率41.5%，99.4%ee（對(duì)映體過量）．酶可連續(xù)套用三次以上。(2)間接酶拆分法，2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮先與二碳酸二叔丁酯(Boc2O)發(fā)生?；磻?yīng)，再經(jīng)固定化酶手性拆分得到光

4、學(xué)純對(duì)映單體。最佳反應(yīng)條件為：酶LipozymeRMIM與底物投料比0.15(g/g)，正己烷為反應(yīng)溶劑，加水量0.15%(V/V)，30℃下反應(yīng)，收率46%，99.85%ee，酶可連續(xù)套用4次以上．(3)化學(xué)拆分法，本實(shí)驗(yàn)以D-酒石酸作為手性拆分試劑，主要反應(yīng)過程為底物2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮先經(jīng)40%的鹽酸甲醇溶液水解開環(huán)，再與拆分試劑D-酒石酸選擇性結(jié)合目標(biāo)構(gòu)型對(duì)映體成鹽并分離出來，再與Boc2O發(fā)生酰化反應(yīng)除