刺槐素靶向RARγ調(diào)控AKT-p53信號(hào)通路的抗癌機(jī)制.pdf

1、視黃酸受體（RARα、RARβ和RARγ）是核受體超家族中重要的一員，在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、免疫、分化、代謝、凋亡、自噬和自穩(wěn)態(tài)等生物學(xué)過程中發(fā)揮重要的作用，是人類實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤極好的藥物治療靶標(biāo)。最近，我們和其他實(shí)驗(yàn)室的研究人員已經(jīng)報(bào)道，RARγ在多種腫瘤中高度表達(dá)，通過激活PI3K/AKT這條生存通路，扮演促癌蛋白的角色。
　　在本研究中，我們進(jìn)一步研究了RARγ介導(dǎo)的PI3K/AKT信號(hào)通路在癌細(xì)胞中的調(diào)節(jié)，并發(fā)現(xiàn)了一種活

2、性黃酮類物質(zhì)刺槐素（5，7-二羥基-4'-甲氧基黃酮）。刺槐素是從傳統(tǒng)中藥野菊花（FlosChrysanthemiIndici）中分離提取獲得，可以有效地調(diào)控RARγ/PI3K/AKT信號(hào)通路。我們的研究結(jié)果表明，刺槐素能特異地結(jié)合到RARγ，配體競(jìng)爭(zhēng)性實(shí)驗(yàn)測(cè)定其IC50為12.5μM，并誘導(dǎo)RARγ通過蛋白酶體途徑發(fā)生降解。刺槐素對(duì)RARγ高表達(dá)的HepG2細(xì)胞和MCF-7細(xì)胞敏感，而對(duì)RARγ低表達(dá)的SW480細(xì)胞不敏感，意味著刺槐

3、素誘導(dǎo)的癌細(xì)胞凋亡依賴于RARγ。有趣的是，刺槐素以轉(zhuǎn)錄拮抗的取向與RARγ結(jié)合，這種結(jié)合導(dǎo)致AKT活性降低。我們進(jìn)一步證明，刺槐素引起的AKT失活與p53和Bax的表達(dá)增加緊密相關(guān)，為刺槐素誘導(dǎo)的凋亡提供分子基礎(chǔ)?？傊?，我們的研究已經(jīng)證明刺槐素能通過結(jié)合RARγ，靶向調(diào)控p53-AKT信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。黃酮類物質(zhì)代表一類具有潛在前景的先導(dǎo)化合物，廣泛存在于食物和藥用植物，刺槐素作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制的闡述將為開發(fā)和改進(jìn)黃酮類藥