硝酸咪康唑醇質(zhì)體的研制及體外抗真菌活性研究.pdf

1、研究背景:
　　近些年來,隨著免疫受損宿主如腫瘤、自身免疫病、器官移植、糖尿病、艾滋病等患者的不斷增多,臨床上真菌感染呈持續(xù)上升趨勢(shì)。對(duì)于皮膚真菌感染,受皮膚屏障和藥物理化性質(zhì)的影響,傳統(tǒng)的局部抗菌藥物制劑因其滲透能力有限而達(dá)不到理想的療效。醇質(zhì)體作為一種新型的藥物載體,是含有高濃度醇的一種多層囊泡結(jié)構(gòu),因其雙分子層流動(dòng)性較高,易于變形,能促進(jìn)藥物穿透皮膚,增加藥物在皮膚中的滯留藥量,并且能夠進(jìn)一步攜帶藥物進(jìn)入細(xì)胞,增加生物利用度

2、,提高藥物的局部作用,醇質(zhì)體不僅能穿過細(xì)胞間隙,甚至可穿透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)釋放藥物,可以大大提高抗菌藥物的療效。
　　目的:
　　通過對(duì)硝酸咪康唑醇質(zhì)體的制備工藝、理化性質(zhì)及體外抗菌活性的研究,為臨床外用抗真菌藥物新劑型的開發(fā)提供思路。
　　實(shí)驗(yàn)方法:
　　1、本實(shí)驗(yàn)以醇質(zhì)體的粒徑、包封率等為主要評(píng)價(jià)指標(biāo),進(jìn)行醇質(zhì)體的制備工藝及處方的篩選研究。
　　2、對(duì)制備工藝中可能的影響因素進(jìn)行了單因素考察,在單因素考

3、察基礎(chǔ)上進(jìn)行了多因素正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與考察,確定最佳處方工藝。
　　3、對(duì)確定最佳處方工藝制備的三批樣品進(jìn)行質(zhì)量研究,包括包封率、粒徑、粒徑分布、形態(tài)、含量進(jìn)行考察。
　　4、采用影響因素包括溫度、光照對(duì)醇質(zhì)體進(jìn)行影響因素考察和進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察。
　　5、采用微量液基稀釋法進(jìn)行體外抑菌實(shí)驗(yàn)的研究。
　　實(shí)驗(yàn)結(jié)果:
　　1、通過對(duì)醇質(zhì)體的不同制備方法研究表明,薄膜分散制備的醇質(zhì)體從粒徑、包封率及透射電鏡下形態(tài)等

4、參數(shù)均優(yōu)于注入法;且包封率測(cè)定方法中超速離心法與透析法測(cè)定值比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,且超速離心法較透析法更簡(jiǎn)潔、快速。
　　2、處方篩選的單因素分析中,乙醇濃度與包封率正相關(guān),與粒徑負(fù)相關(guān);磷脂濃度與包封率及粒徑均正相關(guān)。
　　3、采用以包封率評(píng)價(jià)指標(biāo)正交設(shè)計(jì)方法選擇了5％磷脂,45%乙醇的組方配比的優(yōu)化處方。
　　4、對(duì)醇質(zhì)體進(jìn)行穩(wěn)定性評(píng)價(jià):在高溫、光照條件下醇質(zhì)體不穩(wěn)定,逐漸出現(xiàn)結(jié)晶、分層。室溫放置3個(gè)月,醇質(zhì)體均呈現(xiàn)乳

5、白色,分布均勻,性質(zhì)穩(wěn)定。
　　5、體外抗菌活性實(shí)驗(yàn)得出硝酸咪康唑醇質(zhì)體的最小抑菌濃度低于其對(duì)比劑型脂質(zhì)體及水醇溶液,且對(duì)絲狀真菌的最小抑菌濃度均低于念珠菌屬。
　　結(jié)論:
　　1、采用薄膜分散法制備的醇質(zhì)體藥效優(yōu)于注入法。
　　2、硝酸咪康唑醇質(zhì)體組方配比為:5%(w/v)卵磷脂、45%(v/v)乙醇時(shí),粒徑小、分布均勻,包封率高。
　　3、醇質(zhì)體室溫放置3個(gè)月,外觀形態(tài)穩(wěn)定,但在高溫、光照條件下性質(zhì)不穩(wěn)