含硫氮唑類(lèi)化合物的合成及抗真菌活性研究.pdf

1、近年來(lái)，真菌感染在臨床上非常常見(jiàn)，是一種發(fā)病率較高的疾病。真菌引發(fā)的淺表性感染主要由皮膚癬菌引發(fā)，常常發(fā)生在皮膚、指（趾）甲和毛皮等部位，臨床上淺部真菌感染患者占真菌病患者的90％以上，一般不會(huì)對(duì)人體健康產(chǎn)生致命危害，但也大大降低了生活質(zhì)量，隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，深部真菌感染的患病率成倍增長(zhǎng)，尤其是在危重病人的治療中，如化療、放療、透析，糖皮質(zhì)激素和廣譜抗生素的廣泛使用，腸外營(yíng)養(yǎng)，靜脈導(dǎo)管，器官移植和大型手術(shù)的患者。此外，艾滋病發(fā)病率的增

2、加也使得深部真菌感染成為一個(gè)主要的潛在疾病。近年來(lái)，深部真菌感染被公認(rèn)為是一類(lèi)患病率和死亡率高的嚴(yán)重疾病。因?yàn)閷?duì)深部真菌感染患病率和真菌感染的后果缺乏整體的認(rèn)識(shí)，治療深部真菌感染的抗真菌藥的發(fā)展遠(yuǎn)落后于抗細(xì)菌藥。
　　真菌在進(jìn)化上與人類(lèi)相近，因此抗真菌藥相關(guān)的作用靶點(diǎn)很少，這也是臨床使用抗真菌藥物沒(méi)有足夠選擇性和副作用多的原因。目前，用于人類(lèi)抗真菌治療的藥物有五類(lèi)，包括多烯類(lèi)、烯丙胺類(lèi)，唑類(lèi)、嘧啶類(lèi)似物和棘白菌素。兩性霉素B，是目

3、前應(yīng)用最廣泛、抗菌譜廣的抗真菌藥，但兩性霉素B毒性大且易引起腎損傷;氟胞嘧啶具有很好的抗真菌活性，但抗菌譜窄、副作用多、而且容易產(chǎn)生耐藥性;三氮唑類(lèi)藥物，代表藥物有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等，作為臨床一線(xiàn)抗真菌用藥，不僅具有較好的安全性和有效性，還具有良好的口服生物利用度，在治療深部真菌感染中展現(xiàn)出了很好的效果，因其廣泛大量的使用，也出現(xiàn)了嚴(yán)重的耐藥現(xiàn)象，而且三氮唑類(lèi)藥物具有一定的肝、腎毒性及抗菌譜窄等缺陷。因此，希望通過(guò)設(shè)計(jì)和化學(xué)合

4、成開(kāi)發(fā)出更安全、有效，抗菌譜更廣的新型抗真菌藥。
　　對(duì)氮唑類(lèi)抗真菌化合物的構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)制進(jìn)行分析，我們保留氮唑類(lèi)抗真菌化合物的有效結(jié)構(gòu)片段三唑環(huán)、間二氟苯基以及叔醇結(jié)構(gòu)，在分子中引入親脂性較好的硫代甲酸酯類(lèi)側(cè)鏈，合成了兩個(gè)系列化合物。A系列化合物:通過(guò)丙胺與關(guān)鍵中間體4開(kāi)環(huán)，生成的中間體5與二硫化碳和取代溴芐反應(yīng)，在側(cè)鏈引入丙胺基和含有不同取代芐基硫代甲酸酯結(jié)構(gòu);B系列化合物:通過(guò)叔丁氧羰基哌嗪與關(guān)鍵中間體4開(kāi)環(huán)，生成的中間

5、體6（脫去叔丁氧羰基后）分別二硫化碳和取代溴芐反應(yīng)，在側(cè)鏈引入哌嗪基，和含有不同取代芐基硫代甲酸酯結(jié)構(gòu)。通過(guò)檢索文獻(xiàn)，所有目標(biāo)化合物均為首次報(bào)道。所有目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)都經(jīng)過(guò)1HNMR確證，部分化合物經(jīng)過(guò)13C NMR和MS確證。
　　參照美國(guó)國(guó)家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(NCCLS)提出的標(biāo)準(zhǔn)化抗真菌敏感性實(shí)驗(yàn)方法，選取了由第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院真菌室提供的8種實(shí)驗(yàn)真菌菌株(ATCC標(biāo)準(zhǔn)株:白假絲酵母菌(Candida albicans

6、)SC5314、新生隱球菌（Cryptococcus neoformans）ATCC32609均來(lái)自于長(zhǎng)征醫(yī)院菌種保存中心。臨床菌株:近平滑假絲酵母菌（Candida parapsilosis）、光滑假絲酵母菌（Candidaglabrata）、紅色毛癬菌（Trichophyton rubrum）、石膏狀小孢子菌（Microsporumgypseum）、白假絲酵母菌（Candida albicans）Y0109、煙曲霉菌（Aspergi