新型氮唑類抗真菌化合物的設(shè)計(jì)、合成及體外活性研究.pdf

1、近年來，由于癌癥患者、器官移植患者以及免疫缺陷性疾病尤其是艾滋病患者的不斷增加，臨床上廣譜抗生素、抗腫瘤藥物、免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，使得深部真菌感染的發(fā)病率和致死率顯著增加。深部真菌感染在臨床上已上升為第三大感染性疾病，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。因此，臨床上迫切需要高效、低毒、選擇性高的新型抗真菌感染藥物。以氟康唑和伊曲康唑?yàn)榇淼娜蝾惪拐婢幬锸悄壳芭R床上治療深部真菌感染的一線用藥。其主要通過抑制真菌麥角甾醇生物合成途徑中24-亞甲

2、基雙氫羊毛甾醇的14α去甲基化反應(yīng)，造成真菌細(xì)胞中羊毛甾醇的蓄積而抑制真菌的生長。因此，又稱為羊毛甾醇14α去甲基化酶抑制劑。
　　 本課題依據(jù)氮唑類抗真菌藥物作用靶酶羊毛甾醇14α去甲基化酶活性位點(diǎn)三維結(jié)構(gòu)和作用模式研究進(jìn)展、氮唑類抗真菌藥物構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)論，以氟康唑?yàn)橄葘?dǎo)化合物在保留三唑類抗真菌化合物基本藥效基團(tuán)：三唑環(huán)、2,4-二氟苯基和叔醇結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，在C3 位引入了不同取代基的三唑酮環(huán)側(cè)鏈。共設(shè)計(jì)合成了81個(gè)1-(1

3、H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-取代-2-丙醇類化合物，其中有1個(gè)化合物文獻(xiàn)已報(bào)道過，其余均為首次報(bào)道。目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)過1H NMR，13 C NMR，LC-MS和IR 確證。
　　 在三唑酮環(huán)合成中我們采用了新的“一鍋煮”的方法，并探索了三唑酮環(huán)對環(huán)氧化合物進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)條件，并通過在三唑酮環(huán)上引入不同的取代基，如苯環(huán)，各種雜環(huán)，不同的取代基，探討基團(tuán)大小、疏水作用、側(cè)鏈長度及空間取向與抗菌活性

4、之間的關(guān)系。
　　 參照美國國家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)（NCCLS）提出的標(biāo)準(zhǔn)化抗真菌敏感性實(shí)驗(yàn)方法，對所合成目標(biāo)化合物進(jìn)行了體外抑菌活性的測試，共選擇了8種真菌：白色念珠菌SC5314、白色念珠菌Y0109、新型隱球菌BLS108、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、紅色毛癬菌和薰煙曲霉菌。
　　 初步的體外抑菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：所有目標(biāo)化合物對8種真菌均有一定的抑制活性，其中化合物3i，3o和6d，6e對紅色毛癬菌和薰煙

5、曲霉菌除外的六種真菌有較強(qiáng)的抑制活性?；衔?i，3o對白色念珠菌SC5314、白色念珠菌Y0109、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌的抑制活性比四種對照藥均強(qiáng)，其MIC80值為0.00024μg/ml，其中化合物3o對克柔念珠菌和新型隱球菌BLS108 也有較強(qiáng)的抑制活性，其MIC80值分別為0.0625μg/ml和0.00024μg/ml，對照藥伊曲康唑?qū)@兩種真菌的MIC80值都為0.0625μg/ml。此外6e對白色念珠菌SC5314、