4-乙氧基酰胺系列化合物的合成及體外活性研究.pdf

1、本課題旨在對(duì)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)模擬獲得的理論結(jié)果進(jìn)行試驗(yàn)驗(yàn)證，以獲得新的抗血小板聚集系列創(chuàng)新藥物。在實(shí)驗(yàn)室前期4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺系列化合物工作基礎(chǔ)上，通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)模擬獲得的理論結(jié)果表明，增大母體苯環(huán)4-位取代基的體積，即空阻增加，有利于目標(biāo)化合物體外抗血小板聚集活性的提高。本文采用4-乙氧基取代前期母體苯環(huán)4-甲氧基，研究該基團(tuán)體積變化后對(duì)抗血小板聚集活性的影響。進(jìn)行了4-乙氧基-1，3-苯二甲酰胺系列目標(biāo)化合物(

2、PN450-PN464)的設(shè)計(jì)、合成及部分相關(guān)藥理試驗(yàn)，所得化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)由MS、IR、1H-NMR光譜表征分析確認(rèn)，并進(jìn)行了熔點(diǎn)測(cè)定（溫度未經(jīng)校正）。
　　采用Bron比濁法進(jìn)一步測(cè)定了15個(gè)目標(biāo)化合物體外抗ADP誘導(dǎo)的血小板聚集活性，結(jié)果顯示:其中三個(gè)化合物(PN450，PN452，PN454)具有較好的體外抗血小板聚集活性，抑制率高于陽(yáng)性對(duì)照藥吡考他胺和阿司匹林;在所有化合物中PN450的IC50值最小，活性遠(yuǎn)優(yōu)于兩個(gè)陽(yáng)性對(duì)照

3、藥，PN452的IC50值與對(duì)照藥相當(dāng)，兩個(gè)化合物均具有成為抗血小板聚集備選藥物的潛質(zhì)。
　　對(duì)于篩選出體外抗血小板聚集活性較好的化合物PN450，PN452和PN454，以吡考他胺和阿司匹林為對(duì)照藥，進(jìn)行了小白鼠急性毒性試驗(yàn)，結(jié)果顯示三種受試物整體毒性較低，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于阿司匹林，與對(duì)照藥吡考他胺相當(dāng)。此外，為了初步了解化合物的細(xì)胞毒性，以吡考他胺為對(duì)照藥，挑選出藥理活性和急性毒性結(jié)果都比較理想的兩個(gè)化合物PN450和PN452與L9