4–甲（乙）氧基–1,3-苯二甲酰胺類化合物的合成及抗血小板聚集活性比較.pdf

1、本論文共包括30個化合物，其中16個未見文獻(xiàn)報道。在實驗室前期研究工作基礎(chǔ)上，運(yùn)用新藥設(shè)計原理中的電子等排原理，首先以吡考他胺(Picotamide)為先導(dǎo)化合物設(shè)計制得7個4-甲氧基-1,3-苯二甲酰胺類化合物(PN491-PN497)；對實驗室前期計算機(jī)輔助設(shè)計模型結(jié)果分析表明，母體苯環(huán)4-位取代基體積增大有利于提高抗血小板聚集活性，繼以4-甲氧基-1,3-苯二甲酰胺為先導(dǎo)化合物設(shè)計制得其它9個4-乙氧基-1,3-苯二甲酰胺類化合物

2、(PN498-PN506)。還從前期合成的化合物中選出14個(PN507*-PN520*)進(jìn)行活性的測定，用于構(gòu)效關(guān)系的推測。制得的16個目標(biāo)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了1H-NMR、IR和ESI-MS的光譜確證。
　　采用Born比濁法對16個目標(biāo)化合物及14個已報道化合物進(jìn)行了以ADP為誘導(dǎo)劑的抗血小板聚集活性試驗的初篩。實驗結(jié)果顯示，化合物PN491、PN492、PN493、PN494、PN495、PN496、PN507*、PN5

3、16*和PN517*具有較好的抗血小板聚集活性，高于陽性對照藥阿司匹林和吡考他胺。其中，PN493的IC50值最小，抗血小板聚集活性最高。篩選出IC50值較小的目標(biāo)化合物PN491、PN492、PN493、PN494、PN495和PN496，還進(jìn)行了其對膠原和花生四烯酸誘導(dǎo)的抗血小板聚集活性影響的測定。PN493和PN494在以膠原為誘導(dǎo)劑時，高于陽性對照藥阿司匹林和吡考他胺；PN494在以花生四烯酸為誘導(dǎo)劑時雖然低于阿司匹林，卻略高于

4、陽性對照藥吡考他胺。繼續(xù)將這6個目標(biāo)化合物進(jìn)行小白鼠急性毒性試驗，結(jié)果表明，PN491、PN492、PN493、PN494、PN495和PN496毒性極低，與對照藥吡考他胺在三個濃度下的毒性相當(dāng)，遠(yuǎn)低于阿司匹林。此外，以吡考他胺為對照藥，目標(biāo)化合物PN491、PN492、PN493、PN494、PN495、PN496還進(jìn)行了與L929細(xì)胞作用試驗，結(jié)果顯示，在藥物濃度較低(10μmol/L)時，PN491、PN492、PN494和PN4

5、95的細(xì)胞存活率均高于吡考他胺；在藥物濃度較高(100μmol/L)時，PN493和PN494的細(xì)胞存活率高于吡考他胺。
　　化合物PN494在分別以ADP、膠原和花生四烯酸為誘導(dǎo)劑測定抗血小板聚集活性時，表現(xiàn)出較高的活性；在小白鼠急性毒性試驗時，具有較低的毒性；L929細(xì)胞毒性測試時，不同濃度下的細(xì)胞存活率高于對照藥吡考他胺，表現(xiàn)出較低毒性，具有進(jìn)一步研究價值。根據(jù)相關(guān)藥理試驗的結(jié)果，初步推測和總結(jié)出涉及合成的目標(biāo)化合物與藥理活