1，2，4-噁二唑類化合物的合成及抗菌活性研究.pdf

1、細(xì)菌對(duì)現(xiàn)有抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的問(wèn)題變得日益嚴(yán)重，特別是耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)，耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)的出現(xiàn)，給臨床治療帶來(lái)了極大的困難和挑戰(zhàn)。通過(guò)研究發(fā)展具有新化學(xué)結(jié)構(gòu)，新作用機(jī)制和新作用靶點(diǎn)的抗菌藥物，是解決細(xì)菌耐藥性的重要途徑。
　　 噁唑烷酮類抗菌藥物作為一類新的全合成抗菌藥物，具有優(yōu)異的抗革蘭氏陽(yáng)性菌的活性，特別是對(duì)耐藥性金黃色葡萄球菌

2、，腸球菌具有很高的抑制活性。利奈唑胺第一個(gè)上市的噁唑烷酮類抗菌藥物。近年來(lái)來(lái)對(duì)利奈唑胺的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了大量的結(jié)構(gòu)改造，以拓寬其抗菌譜和降低毒副作用，不斷有新的噁唑烷酮類化合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)，噁唑烷酮類抗菌藥物主要通過(guò)與50S核糖體亞甲基上的23SRNA結(jié)合，阻止啟動(dòng)子fMet-tRNA與核糖體肽基轉(zhuǎn)移酶P點(diǎn)的結(jié)合，從而抑制蛋白質(zhì)的合成。這種獨(dú)特的作用機(jī)制使其與現(xiàn)有的抗菌藥物不易發(fā)生交叉耐藥性。
　　 本論文以利奈唑胺為先導(dǎo)化

3、合物，在分析噁唑烷酮類化合物構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了一系列的1,2,4-噁二唑類化合物。以對(duì)溴苯腈為原料，通過(guò)多步反應(yīng)合成了一系列3-(嗎啉苯基)-5-取代-1,2,4-異噁唑類化合物和3-(嗎啉苯基)-5-取代-4，5-二氫-1,2,4-噁二唑類化合物，并用1H NMR、13C NMR和MS進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。采用微量肉湯稀釋法測(cè)定了這些化合物對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性菌的抑制活性，發(fā)現(xiàn)對(duì)金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸