山楂葉總黃酮固體自乳化顆粒的研究.pdf

1、目的：山楂葉總黃酮對心血管疾病有顯著療效，具有降血壓、降血脂、增加心臟血流量等作用。但由于其水溶性差，口服生物利用低，限制其臨床療效的發(fā)揮。將山楂葉總黃酮開發(fā)制備成固體自乳化顆粒，可提高其的溶出度和口服生物利用度。
　　方法：考察山楂葉總黃酮在不同乳化劑、助乳化劑、油相的溶解度。并通過繪制由不同油相、乳化劑和助乳化劑組成的偽三元相圖，以形成自乳化區(qū)域面積大小指標，確定最佳的自微乳處方的組分。采用星點設計-效應面法進行處方優(yōu)化，以乳

2、化劑(X1)、助乳化劑(X2)和油相(X3)用量為自變量，粒徑、電位和自乳化時間為指標，選擇最佳處方和對其體外釋放度進行考察；在自微乳化處方研究的基礎上，考察不同固體輔料對自微乳化藥液吸附及釋放性能，確定其固體吸附材料種類。并研究固體載體對自乳化體系載藥能力和電導率的影響。以不同處方比例的成型率、重分散性、及體外溶出度進行綜合考察，篩選山楂葉總黃酮固體自乳化顆粒的處方。建立體外溶出度的紫外含量測定方法，并對其粒徑與zeta電位、DSC與

3、X-衍射掃描分析、溶出度進行考察。為進一步完善其質(zhì)量標準，建立HPLC法測定山楂葉總黃酮S-SEDDS中牡荊素鼠李糖苷含量測定方法。采用穩(wěn)定性加速試驗及常溫留樣觀察試驗，考察制劑穩(wěn)定性；采用液質(zhì)-聯(lián)用技術，進行了山楂葉總黃酮SMEDDS大鼠體內(nèi)藥動學研究。
　　結(jié)果：建立山楂葉總黃酮紫外含量測定方法，以蘆丁為對照品，其濃度在12~72μg/mL范圍內(nèi)線性關系良好，其回歸方程為A=0.01c-0.0068，(r=0.9997)。回收

4、率為100.63％、99.30%、100.33%。
　　根據(jù)溶解度實驗，篩選對藥物溶解較大的輔料：吐溫80和Labrasol為乳化劑，Transcutol P和PEG400為助乳化劑、蓖麻油、油酸乙酯和油酸為油相。繪制不同處方組成的偽三元相圖，確定有較大的自乳化區(qū)域的處方組成為吐溫80-Transutol p-油酸乙酯，經(jīng)星點設計優(yōu)化，其三者最佳比例為47:39:13。優(yōu)化后處方測得粒徑50 nm左右、自乳化時間29.5 s、電位

5、-17.3 mv。HLF-SMEDDS20 min的溶出度可達80%以上，通過輔料成型工藝的篩選，得到山楂葉總黃酮自乳化顆粒處方為：自微乳化藥液:淀粉:乳糖:甘露醇的重量比為(1:3:0.5:0.5)，其分散后平均粒徑為169.3±7.6 nm，30分鐘溶出度達89.5%。
　　建立以牡荊素鼠李糖苷為指標成分HPLC含量測定方法，采用色譜柱：
　　Diamonsil C18柱(200mm×4.6 mm,5um)；流動相：四氫

6、呋喃-甲醇-乙腈-2.8%乙酸-(114:9:9:748）；檢測波長：330nm。線性范圍為19.8～198.0μg/mL(r=0.9998)。低、中、高三個濃度回收率分別為100.77%，100.99%和100.97%。三批固體自乳化顆粒的含量分別為12.18mg/g，12.16mg/g，11.96mg/g。
　　穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明，自乳化顆粒在12個月的長期穩(wěn)定性試驗中，外觀、含量未發(fā)生改變，表明制劑穩(wěn)定性良好。大鼠體內(nèi)藥動學

7、結(jié)果顯示，山楂葉總黃酮SMEDDS和混懸液Cmax分別是(413.33±91.22)ng/mL和(155.33±31.09)ng/mL；tmax分別是(40.0±8.66) min和(100.0±17.32) min；與混懸液相比較，其相對生物利用度可達179.24%。
　　結(jié)論:星點設計效應面法可以用于HLF-SMEDDS的優(yōu)化，所建立的數(shù)學模型預測性良好。山楂葉總黃酮自乳化顆粒制備工藝簡單可行，質(zhì)量穩(wěn)定，體外溶出度提高；所建立