山楂葉總黃酮吸收機(jī)理與吸收調(diào)控研究.pdf

1、口服給藥是臨床最常用的給藥方式。 中藥藥理活性成分的體內(nèi)過程研究是中藥研究的關(guān)鍵，而活性成分的體內(nèi)吸收是中藥體內(nèi)過程研究的第一步，也是中藥發(fā)揮作用的前提。揭示中藥活性組分的吸收機(jī)理，了解影響吸收的因素，明確吸收過程中轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用、作用機(jī)制與作用程度，以及中藥多種活性組分在吸收過程中的相互作用，有利于建立中藥生物藥劑學(xué)基礎(chǔ)研究方法，揭示中藥作用特點(diǎn)及組方理論的科學(xué)內(nèi)涵。 本課題的目的是通過生物藥劑學(xué)和藥動(dòng)學(xué)手段研究中藥的體

2、內(nèi)過程，特別是活性成分的體內(nèi)吸收過程，以及吸收過程中組分間的相互作用，為中藥的劑型選擇、處方篩選、工藝優(yōu)化、質(zhì)量評(píng)價(jià)和臨床合理應(yīng)用提供依據(jù)。 研究工作選擇廣泛應(yīng)用于臨床、對(duì)心腦血管疾病具有廣泛而確切治療作用的山楂葉提取物——山楂葉總黃酮為模型藥物，選擇其中代表性成分牡荊素葡萄糖苷、牡荊素鼠李糖苷、牡荊素、蘆丁和金絲桃苷為研究對(duì)象，建立適用于山楂葉總黃酮吸收研究的大鼠原位灌注模型、腸襻模型、Caco-2細(xì)胞模型和整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵?/p>

3、及與吸收緊密相關(guān)的腸道菌群代謝模型，系統(tǒng)地研究了山楂葉總黃酮主要組分的吸收機(jī)理和吸收調(diào)控。 研究結(jié)果表明，山楂葉總黃酮的主要活性組分牡荊素葡萄糖苷、牡荊素鼠李糖苷、牡荊素、蘆丁和金絲桃苷可以以原型在胃腸道被吸收，但吸收稍差，各組分的吸收轉(zhuǎn)化具有部位差異性，結(jié)腸和盲腸是各組分吸收代謝的主要部位，吸收過程伴隨著腸道菌群代謝，膽汁排泄、腸道分泌和腸肝循環(huán)現(xiàn)象；各組分可被載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)，能夠依靠Na<'+>依賴一葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1(SGLT1

4、)實(shí)現(xiàn)在小腸的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)，各組分均是P-gp的底物，與鹽酸維拉帕米和地高辛等P-gp抑制劑合用，其外排被抑制，吸收得到改善；十二烷基硫酸鈉、牛膽鹽等吸收促進(jìn)劑可顯著改善各組分的吸收。山楂葉總黃酮與利福平合用時(shí)可能發(fā)生膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(BSEP)介導(dǎo)的藥物相互作用，通過抑制膽汁的排泄而增加山楂葉總黃酮各組分的吸收。山楂葉總黃酮組分之一槲皮素可通過抑制P-gp外排而促進(jìn)牡荊素葡萄糖苷和牡荊素鼠李糖苷這兩個(gè)山楂葉總黃酮主要組分的吸收。山楂葉總黃酮各

5、組分以有效部位給藥較之以單體給藥更為合理。牡荊素葡萄糖苷和牡荊素鼠李糖苷菌群代謝的中間產(chǎn)物為牡荊素，牡荊素進(jìn)一步代謝產(chǎn)物尚不明確。山楂葉總黃酮主要組分在Caco-2細(xì)胞單層上均存在雙向轉(zhuǎn)運(yùn)(吸收和外排并存)，藥物濃度增加外排增加；跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制包括被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)。大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究表明，單次靜注山楂葉總黃酮10～40 mg·kg<'-1>后，其主要組分牡荊素葡萄糖苷和牡荊素鼠李糖苷在大鼠體內(nèi)呈線性動(dòng)力學(xué)過程，符合三室開放藥動(dòng)學(xué)模型

6、；單次灌胃山楂葉總黃酮0.643～2.570g·kg<'-1>，牡荊素葡萄糖苷和牡荊素鼠李糖苷在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)行為比較復(fù)雜，表現(xiàn)為線性和非線性并存，藥一時(shí)曲線呈多峰現(xiàn)象，這可能與存在組分間的轉(zhuǎn)化、腸肝循環(huán)和胃腸道的多部位吸收有關(guān)。以多角度、多生物模型研究中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的吸收機(jī)理，吸收影響因素，以及吸收過程中各組分之間的相互作用，探索用生物藥劑學(xué)方法指導(dǎo)中藥制劑設(shè)計(jì)的研究模式，目前國內(nèi)外鮮見報(bào)道。本課題的研究豐富了生物藥劑學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的研究?jī)?nèi)