難溶性藥物固體自乳化釋藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、姜黃素(curcumin，CU)，是一種從姜科植物中提取的植物多酚，具有抗氧化、抗炎和抗癌的性質(zhì);同時(shí)研究表明，姜黃素還有降低膽固醇、抗菌、促進(jìn)傷口愈合、抗痙攣、抗凝、抗腫瘤和防止肝損傷的藥理作用。但是姜黃素極差的水溶性和快速的新陳代謝大大降低在口服吸收過程中的生物利用度，從而限制了其臨床應(yīng)用。
　　萘哌地爾(naftopidil，Naf)，是一種高選擇性的α1受體拮抗劑，并兼有鈣離子拮抗作用和5-HT1A受體激動(dòng)作用。萘哌地爾能

2、有效地降低血壓，降壓效果持久，并無明顯的首劑效應(yīng)和耐藥現(xiàn)象;同時(shí)Naf能緩解α1A和α1D受體所致的前列腺和尿路的交感神經(jīng)性緊張，降低前列腺內(nèi)壓，因而被用于前列腺的良性增生。但是由于萘哌地爾難溶于水，在體內(nèi)難吸收且不穩(wěn)定，從而限制了萘哌地爾在臨床上的應(yīng)用以及進(jìn)一步的研究。
　　針對于提高難溶性藥物的溶解度，自微乳釋藥系統(tǒng)具有明顯的優(yōu)勢，但由于它一般是液體制劑，包裝在軟膠囊或硬膠囊中，因而使生產(chǎn)過程復(fù)雜化、成本高、制劑成分易與膠囊殼

3、相容、長期儲存還可能發(fā)生膠囊泄露，并且還有劑型單一的缺點(diǎn)。為克服這些缺點(diǎn)，并結(jié)合SMEDDS和固體制劑的優(yōu)點(diǎn)，本論文分別以CU和Naf作為模型藥物，制備CU-SMEDDS-ALG-beads和Naf-SMEDDS-ALG-beads，以提高藥物的溶解度和口服生物利用度。
　　第一部分姜黃素自乳化海藻酸鈣微丸的研究
　　1.建立CU的UV含量測定方法，CU在50％乙醇中的最大檢測波長為424nm，在0.5μg/mL～6μg/m

4、L濃度范圍內(nèi)，吸光度與藥物濃度呈良好的線性關(guān)系。其日內(nèi)、日間精密度和回收率均符合方法學(xué)要求。
　　2.CU-SMEDDS-ALG-beads的制備，采用滴制法制備自乳化微丸，恒溫干燥法和冷凍干燥法得到的干燥微丸均具有良好的流動(dòng)性和外觀。
　　3.考察CU-SMEDDS-ALG-beads的粒徑和zeta電位，粒徑均小于100nm。通過DSC掃描，對CU-SMEDDS-ALG-beads中CU的存在狀態(tài)進(jìn)行考察。采用恒溫水浴震

5、蕩法對制劑進(jìn)行體外釋放考察，考察ALG濃度、氯化鈣濃度、液體自微乳/ALG溶液的比例對CU-SMEDDS-ALG-beads的釋放影響。
　　第二部分萘哌地爾自乳化海藻酸鈣微丸的研究
　　1.建立Naf的UV含量測定方法，Naf在50％乙醇中的最大檢測波長為283nm，在5.0μg/mL～40.0μg/mL濃度范圍內(nèi)，吸光度與藥物濃度呈良好的線性關(guān)系。其日內(nèi)、日間精密度和回收率均符合方法學(xué)要求。
　　2.Naf-SME

6、DDS-ALG-beads的制備，采用滴制法制備自乳化微丸，，恒溫干燥法和冷凍干燥法得到的干燥微丸均具有良好的流動(dòng)性和外觀。
　　3.考察Naf-SMEDDS-ALG-beads的粒徑和zeta電位，粒徑均小于100nm。通過DSC掃描，對Naf-SMEDDS-ALG-beads中Naf的存在狀態(tài)進(jìn)行考察。采用恒溫水浴震蕩法對制劑進(jìn)行體外釋放考察，考察ALG濃度、氯化鈣濃度、液體自微乳/ALG溶液的比例對Naf-SMEDDS-AL

7、G-beads的釋放影響。
　　第三部分萘哌地爾自乳化海藻酸鈣微丸在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)初步研究
　　1.建立Naf的HPLC含量測定方法，Naf在4.8min左右出峰，峰形較好，血漿峰不影響藥物的測定。在10-1600ng/ml的濃度范圍，具有良好的線性關(guān)系，標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為A=0.4717C+1.3536，R=0.9998。其提取回收率、方法回收率、日內(nèi)日間精密度均符合方法學(xué)要求。
　　2.以non-SMEDDS-ALG-

8、beads和Naf-SMEDDS為參比，對Naf-SMEDDS-ALG-beads的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。結(jié)果表明，Naf-SMEDDS-ALG-beads與non-SMEDDS-ALG-beads相比，tmax提前，Cmax提高了2.64倍，AUC0-24h提高了4.53倍。表明Naf-SMEDDS-ALG-beads能改善Naf的口服生物利用度。Naf-SMEDDS與non-SMEDDS-ALG-beads相比，tmax大大提前，Cm