知柏地黃丸劑型改進(jìn)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、知柏地黃丸來(lái)源于清·《醫(yī)宗金鑒》，為中國(guó)藥典2005年版一部收載品種，是滋陰清熱的經(jīng)典名方，由熟地黃、山茱萸、山藥、牡丹皮、茯芩、知母、黃柏、澤瀉等8味中藥組成，具有滋陰降火的功效，用于陰虛火旺所致的骨蒸勞熱、咽喉腫痛、耳嗚、盜汗、遺精、小便短赤等癥。作為中醫(yī)臨床治療陰虛火旺常用的方劑，知柏地黃丸在臨床上一直廣有應(yīng)用，并不斷被改為其他劑型的制劑，如知柏地黃濃縮丸、知柏地黃片、知柏地黃膠囊和知柏地黃顆粒等。近年來(lái)，隨著其臨床應(yīng)用研究的不斷

2、深入，知柏地黃丸可單用或與其他藥物合用治療多種疾病，如陰虛火旺型糖尿病、腎病綜合征、急性尿路感染等癥，都取得了顯著的療效。 藥典收載的知柏地黃丸為全部藥材未經(jīng)提取精制的全粉末水蜜丸或蜜丸，丸劑的特點(diǎn)是吸收緩慢，藥效持久，節(jié)省藥材，便于攜帶和服用，但全粉末丸劑服用劑量較大，在體內(nèi)崩解較慢，有效物質(zhì)溶出度較低、吸收較差，發(fā)揮藥效慢，且藥材粉碎的粒度也會(huì)影響藥效的作用。 泡騰劑是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的新劑型，具有能在體內(nèi)快速崩解、迅

3、速發(fā)揮藥效，生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。為增強(qiáng)知柏地黃丸的藥效，提高生物利用度，減少服藥量，方便患者用藥，本文根據(jù)方中各藥材中主要成分的理化性質(zhì)及劑型的特點(diǎn)，選擇適宜的提取方法，對(duì)知柏地黃丸中全部藥材進(jìn)行了提取精制及劑型改進(jìn)，創(chuàng)制出知柏地黃泡騰顆粒。 實(shí)驗(yàn)中采用水蒸氣蒸餾法對(duì)牡丹皮進(jìn)行提取，得到丹皮酚結(jié)晶，并用β-環(huán)糊精進(jìn)行包合，通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)選了丹皮酚的β-環(huán)糊精包合條件，確定的最佳包合工藝為使用6倍量的β-環(huán)糊精，在50℃超聲包合0

4、.5小時(shí)；通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)考察了山茱萸和澤瀉的乙醇提取條件，得到的最佳提取工藝為使用8倍量的90％的乙醇，加熱回流提取兩次，每次1小時(shí)；通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)考察了知母、黃柏、熟地黃、山藥、茯苓等藥材的水煎煮提取條件，依據(jù)各因素方差分析結(jié)果，確定了最佳提取工藝，即加入15倍量的水，煎煮三次，每次1小時(shí)。 在確定了方中各藥材最佳提取條件的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了制劑成型工藝研究。 通過(guò)實(shí)驗(yàn)考察了稠膏的干燥溫度、輔料的種類(lèi)和用量以及酸堿的比例和用量

5、對(duì)制劑質(zhì)量的影響，確定了制劑的最佳制備工藝，即稠膏在70℃干燥，得到的干膏粉碎成細(xì)粉，加入二分之一量的乳糖和糊精(乳糖一糊精1：2)及丹皮酚的β-環(huán)糊精包合物，混勻，再加入四分之一量的檸檬酸和碳酸氫鈉(檸檬酸--碳酸氫鈉2：3)，混勻，用適量的無(wú)水乙醇制粒，干燥，即制得知柏地黃泡騰顆粒。為控制藥品的內(nèi)在質(zhì)量，確保臨床用藥的安全有效性，通過(guò)試驗(yàn)對(duì)知柏地黃泡騰顆粒進(jìn)行了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，采用薄層色譜法對(duì)制劑中的牡丹皮、山茱萸、黃柏進(jìn)行定性鑒別，

6、采用高效液相色譜法對(duì)山茱萸中主要有效成分馬錢(qián)苷進(jìn)行含量測(cè)定。定性鑒別和含量測(cè)定方法均進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證，結(jié)果表明，薄層鑒別色譜法呈現(xiàn)斑點(diǎn)清晰，特異性強(qiáng)，可用于該制劑的定性鑒別；含量測(cè)定方法簡(jiǎn)便準(zhǔn)確，重現(xiàn)性好，可用于定量控制。 此外，在室溫條件和加速條件下，對(duì)三批中試樣品進(jìn)行了為期6個(gè)月的初步穩(wěn)定性考察和加速穩(wěn)定性考察，結(jié)果顯示室溫留樣放置及高溫、高濕條件下放置的樣品各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)合格，樣品穩(wěn)定性較好。 本研究對(duì)全粉末的知柏地