天然抗癌產(chǎn)物Tubulysin D的全合成研究.pdf

1、Tubulysins是2000年由Hofle等從粘細(xì)菌中提取出來的,具有抗細(xì)胞有絲分裂活性的一類家族天然產(chǎn)物。Tubulysins的抗癌機(jī)理與長春堿類似,能有效的抑制微管蛋白的聚合,從而干擾增殖細(xì)胞紡錘體的形成,使細(xì)胞分裂停止于G2/M期,最終引發(fā)細(xì)胞凋亡。其活性是目前重要的小分子抗癌藥物(如長春堿、紫杉醇、埃博霉素等)的10-1000倍以上,其中Tubulysin D的活性最好,此外Tubulysins還具有抑制血管新生的作用。因此T

2、ubulysins極強(qiáng)的抗癌優(yōu)勢很快激發(fā)了科學(xué)界的研究興趣,正迅速成為一大研究熱點(diǎn)。
　　 Tubulysins是由四個(gè)復(fù)雜氨基酸構(gòu)成的四肽化合物,從其肽鍵處斷裂可以分為四個(gè)片段Mep、lle、Tuv、Tup。其中Mep,lle較容易合成,而Tuv,Tup每個(gè)片段有兩個(gè)手性中心,是合成中探索的重點(diǎn)。
　　 本課題將探索新型的,符合綠色化學(xué)要求的手性試劑與高選擇性的合成方法來探索Tubulysin D的全合成。我們選擇了一

3、種立體選擇性好、易結(jié)晶、易純化及大量合成、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、可回收利用的樟腦內(nèi)磺酰胺為手性控制試劑,探索了兩個(gè)關(guān)鍵片段Tuv,Tup的合成。在Tuv的合成中,我們探索了3條路線,通過樟腦內(nèi)磺酰胺為手性控制的不對稱加成反應(yīng),3+2偶極加成反應(yīng)；及一個(gè)不對稱催化反應(yīng),并取得了一定進(jìn)展。在Tup的合成中也探索了3條路線,樟腦內(nèi)磺酰胺為手性控制的不對稱開環(huán)反應(yīng),不對稱aldol反應(yīng),及不對稱取代反應(yīng),合成了一些重要的接近目標(biāo)片段的化合物。充分體現(xiàn)了我們