天然產(chǎn)物Sphingofungin F的全合成研究.pdf

1、天然產(chǎn)物鞘氨酸抗菌素(Sphingofungin)類化合物是煙曲酶產(chǎn)生的抗菌代謝物的一種新科，首先在1992年由Merck公司的Van Middlesworth與他的合作者從海洋生物Aspergillus和Paecilomyces中分離得到。這些化合物表達(dá)其生物活性有獨(dú)特的機(jī)制，即對(duì)絲氨酸十六(烷)酰轉(zhuǎn)移酶(SPT，生物合成鞘酯類的一種很重要的酶)具有很有效的抑制活性。由于其獨(dú)特的生物活性，有許多化學(xué)家對(duì)其進(jìn)行了全和成工作。盡管如此，發(fā)

2、展一種更為高效簡(jiǎn)潔的路線來(lái)合成天然產(chǎn)物Sphingofungin類化合物對(duì)其研究及應(yīng)用仍然有很大的化學(xué)和生物學(xué)意義。 本文就Sphingofungin家族化合物的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)確定及化學(xué)合成進(jìn)行了全面的總結(jié)。結(jié)合本實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用以樟腦為原料合成的三環(huán)亞胺內(nèi)酯在不對(duì)稱合成α－氨基酸方面的經(jīng)驗(yàn)，特別是利用Aldol反應(yīng)合成β-羥基α-氨基酸方面的經(jīng)驗(yàn)，設(shè)計(jì)了兩條合成路線對(duì)天然產(chǎn)物Sphingofungin F經(jīng)行了全合成的探索并取得了較大的

3、進(jìn)展。在對(duì)天然產(chǎn)物Sphingofungin F的全合成過(guò)程中，發(fā)展了由內(nèi)酯一鍋法合成末端羥基酮的方法學(xué)并應(yīng)用于全和成工作，有效的提高了全合成的效率。另外，還發(fā)展了利用格氏試劑異丙基演化鎂為試劑，以甲醇鈉為催化劑一鍋法高產(chǎn)率的由內(nèi)酯合成末端羥基酰胺的方法，為酰胺的合成以及Weinreb酰胺的合成提供了另外一條高效的途徑。本文的主要內(nèi)容有： 1.在實(shí)驗(yàn)室對(duì)三環(huán)亞胺內(nèi)酯合成路線的基礎(chǔ)上進(jìn)行了條件優(yōu)化，提高了手性氨基酸輔助基的合成效率

4、，并合成了天然產(chǎn)物中的重要片段甲基化的三環(huán)亞胺內(nèi)酯。 2.發(fā)展了由內(nèi)酯為原料，以甲醇鈉為催化劑，一鍋法合成末端羥基酮的方法。以不同的內(nèi)酯與不同的格氏試劑反應(yīng)，研究了這個(gè)反應(yīng)的適用性，并均得到了很好的結(jié)果。在由核糖衍生的內(nèi)酯的反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)了開(kāi)環(huán)又重新關(guān)環(huán)的反應(yīng)，探索了其反應(yīng)機(jī)理，以單晶衍射確定了其產(chǎn)物構(gòu)型，發(fā)展了一種合成與文獻(xiàn)中構(gòu)型相反的化合物的新方法。 3.發(fā)展了以內(nèi)酯為原料、以異丙基溴化鎂為試劑、甲醇鈉為催化劑一鍋法合成

5、Weinreb酰胺或其他酰胺的方法學(xué)，為末端羥基酰胺的合成提供了一條有效的途經(jīng)。 4.利用我們發(fā)展的一鍋法制備內(nèi)酯的方法合成了天然產(chǎn)物中的一個(gè)重要片段砜，并以L-(+)酒石酸為起始原料合成了另外一個(gè)重要片段不同保護(hù)的烯丙基溴。嘗試了偶聯(lián)反應(yīng)并均取得了成功。成功將所得的偶聯(lián)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為全和成中所需要的重要片段醛。 5.研究了醛與甲基化三環(huán)亞胺內(nèi)酯的Aldol反應(yīng)條件，并將其應(yīng)用于天然產(chǎn)物的全和成中成功得到了目標(biāo)產(chǎn)物，將其進(jìn)一