甘油骨架型抗腫瘤脂質(zhì)前藥藥質(zhì)體的研究.pdf

1、惡性腫瘤是威脅人類健康的常見病和多發(fā)病。然而，臨床上常用的化療藥物大都不能有效傳遞至腫瘤且存在明顯的劑量依賴性全身毒性，這大大限制了它們的臨床應(yīng)用。
　　 因此，需要開發(fā)新型的能將藥物特異定向傳遞到腫瘤組織和細胞的藥物傳遞系統(tǒng)。抗腫瘤靶向前藥傳遞系統(tǒng)已經(jīng)成為研究熱點。
　　 磷脂酶A2（PLA2）在腫瘤組織高表達，有腫瘤特異性。PLA2能夠水解甘油磷脂及其衍生物的sn-2位酯鍵。
　　 本文以水溶性核苷類似物抗腫

2、瘤藥物齊多夫定（AZT）和5-氟尿嘧啶（5-FU）為模型藥物，將AZT和5-FU 親脂衍生化后得到PLA2 敏感型甘油骨架型脂質(zhì)前藥（OFZPG），制備其藥質(zhì)體，并考察其體內(nèi)外行為的一般規(guī)律。具體研究包括：
　　 1．甘油骨架型脂質(zhì)前藥的合成及性質(zhì)設(shè)計并合成了甘油骨架型脂質(zhì)前藥：1-十八烷基-2-氟尿嘧啶-N-乙酰-3-齊多夫定磷酰甘油（OFZPG），并對其結(jié)構(gòu)進行確證。考察了前藥的臨界膠束濃度，以及Langmuir單分子膜的性

3、質(zhì)。5-氟尿嘧啶和齊多夫定經(jīng)衍生化后親脂性大大增強；前藥OFZPG分子的成膜性較好，具備一定的兩親性。
　　 2．甘油骨架型脂質(zhì)前藥藥質(zhì)體的制備及結(jié)構(gòu)特點采用四氫呋喃（THF）注入法制備得到了高度分散、均勻穩(wěn)定的OFZPG 藥質(zhì)體。
　　 透射電子顯微鏡和激光粒度分析儀觀察其形態(tài)、粒徑和Zeta 電位，藥質(zhì)體為類球形囊泡，平均粒徑為75.2 nm，Zeta 電位-30.4mV。
　　 3．甘油骨架型脂質(zhì)前藥藥質(zhì)體

4、的物理穩(wěn)定性考察加熱、高壓、離心沉降、室溫長期放置等對OFZPG 藥質(zhì)體穩(wěn)定性的影響。
　　 結(jié)果顯示加熱、高壓對藥質(zhì)體的結(jié)構(gòu)形態(tài)無影響，但粒徑有所減小，前藥OFZPG的含量急劇下降；高速離心（≤10000rpm）藥質(zhì)體粒徑無變化，粒子不易聚集，且含量無變化；室溫放置1個月OFZPG 藥質(zhì)體能保持穩(wěn)定，濃度幾乎無變化。
　　 4．甘油骨架型脂質(zhì)前藥藥質(zhì)體的化學穩(wěn)定性以HPLC為含量測定方法，考察了OFZPG 藥質(zhì)體在不同

5、pH緩沖液、不同動物血漿、以及小鼠組織勻漿中的降解情況。結(jié)果表明：OFZPG 在pH2.0和pH9.0的緩沖液中降解稍快，t1/2分別為38.5和36.5 h；pH6.5和pH7.4 環(huán)境下相對穩(wěn)定，t1/2分別為693和231 h。而pH6.5和pH7.4的PLA2 溶液中，t1/2分別為81.5和69.3 h。OFZPG 藥質(zhì)體在不同種屬動物血漿中的降解速率有所差異，其中在小鼠血漿中降解較快，t1/2分別為1.8 h；在人和犬血漿中

6、降解緩慢，t1/2 約為21.5 h和28.8 h。OFZPG 藥質(zhì)體在小鼠肝組織勻漿中降解較快，t1/2 為1.5h。
　　 5．OFZPG 藥質(zhì)體在正常昆明小鼠體內(nèi)的藥代動力學和組織分布OFZPG 藥質(zhì)體于正常昆明小鼠尾靜脈注射給藥后迅速從血液向各主要組織（肝、肺）分布，具有明顯的單核巨噬細胞系統(tǒng)靶向性，分布t1/2 為5.16 min；消除t1/2 為105.13min。
　　 6．甘油骨架型脂質(zhì)前藥藥質(zhì)體的體內(nèi)外

7、藥效學體外初步藥效學結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甘油骨架型脂質(zhì)前藥藥質(zhì)體抑制三種人源結(jié)腸癌細胞（COLO205、HT-29、HCT-116）的能力優(yōu)于陽性對照藥5-FU，IC50分別為4.6、12.2、12.7 μmol/L。結(jié)果表明，OFZPG 前藥可以有效的降解釋放出原藥，發(fā)揮腫瘤細胞抑制作用。
　　 建立昆明小鼠皮下H22 肝癌腫瘤模型，將自制的OFZPG 藥質(zhì)體尾靜脈給藥，選用原料藥5-FU、AZT和生理鹽水組作為對照組，以體重、瘤重和腫

8、瘤體積為評價指標。
　　 實驗結(jié)果表明，高劑量組OFZPG 藥質(zhì)體（15 mg/kg）有腫瘤抑制作用，給藥第8天的平均抑瘤率為41.47％，其給藥劑量不及5-FU 陽性對照組（25mg/kg）的1/10（mol/mol），但與5-FU 陽性對照組（抑瘤率為59.91％）療效相當。
　　 本文設(shè)計、篩選并制備得到了高度分散、均勻、穩(wěn)定的OFZPG 藥質(zhì)體，證明了它是由OFZPG分子和膽固醇分子在水中依靠疏水相互作用形成的納