9.抗腫瘤藥藥物化學(xué)

1、1,抗腫瘤藥Antineoplastic Agents,2,惡性腫瘤已成為我國(guó)第二大致死疾病。我國(guó)男、女性惡性腫瘤新發(fā)病率分別為130.3～305.4/10萬(wàn)人和39.5～248.7/10萬(wàn)人，發(fā)病率逐年上升。,肺癌、乳腺癌分別位居男、女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位。據(jù)預(yù)測(cè)，到2020年，中國(guó)將有550萬(wàn)新發(fā)癌癥病例，其中死亡人數(shù)將達(dá)到400萬(wàn)。,3,惡性腫瘤的治療,手術(shù)治療放射治療化學(xué)治療（藥物治療）,4,,腫瘤化療里程碑,194

2、6年Gilman和Philips用氮芥來(lái)治療淋巴瘤(化療開(kāi)端)2. 1957年Amold合成了環(huán)磷酰胺, Duschinsky 合成了氟尿嘧啶 3. 70年代初進(jìn)入臨床的順鉑和阿霉素,5,抗腫瘤藥兩大障礙,抗腫瘤藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng),,,選擇性不強(qiáng),毒性大,耐藥性,1.骨髓抑制2.胃腸道反應(yīng)：惡心嘔吐3.脫發(fā)4.心臟毒性5.肝腎損害6.呼吸系統(tǒng)毒性7.神經(jīng)毒性8.遠(yuǎn)期毒性: 不育,畸胎9.其他,6,分類：根據(jù)抗

3、腫瘤作用機(jī)制,干擾核酸生物合成:,影響DNA結(jié)構(gòu)與功能:,干擾蛋白質(zhì)合成與功能（抗有絲分裂）:,調(diào)節(jié)激素平衡:,抗代謝藥,烷化劑, 抗腫瘤抗生素, 抗腫瘤植物藥, 鉑類,,抗腫瘤植物藥,激素類,,7,根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源,烷 化 劑：氮芥類、亞硝脲類等 抗代謝物：葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等抗 生 素：絲裂霉素、博來(lái)霉素等 植 物 藥：長(zhǎng)春堿類、喜樹(shù)堿類、紫杉醇類等 激 素：腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素等 雜 類：鉑類配合

4、物和酶等,8,第一節(jié) 生物烷化劑第二節(jié) 抗代謝藥物第三節(jié) 抗腫瘤天然藥物 及其他抗腫瘤藥物,9,向有機(jī)分子中的C、N、O原子上引入烴基的反應(yīng)產(chǎn)物烷基化反應(yīng)。烴基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，廣義上有羧甲基，羥甲基，氯甲基、氰乙基等。1、C－烷基化 C－H → C－R 2、N－烷基化 N－H → N－R 3、O－烷基化 O－H → O－R,第一節(jié) 生物烷化劑,10

5、,定義：具有高度的化學(xué)活性，在體內(nèi)能形成缺電子中間體，與生物大分子中親核中心（氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）共價(jià)結(jié)合，使其結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生變異，抑制細(xì)胞分裂，引起細(xì)胞死亡。,生物烷化劑,11,,,,藥物,,,藥物,體內(nèi)形成,,生物大分子 （DNA）,,藥物形成 缺電子中心（親電性基團(tuán)）,富電子大分子,,共價(jià)結(jié)合,DNA 失活,（烷化）,,致增長(zhǎng)快的的細(xì)胞抑制、死亡,,抗癌作用毒副作用,,作用機(jī)制：直

6、接作用于DNA的藥物,12,烷化劑分類-化學(xué)結(jié)構(gòu),氮芥類乙撐亞胺類􀁺甲磺酸酯及多元醇類􀁺亞硝基脲類肼類等,13,載體部分 烷基化部分,一、氮芥類（雙β-氯乙胺）,芥子氣,（一）結(jié)構(gòu),,分類：P182,載體部分：改善藥物在體內(nèi)的吸收與分布；烷基化部分：抗腫瘤活性部分。,14,鹽酸氮芥,穩(wěn)定性 水溶液中很不穩(wěn)定氮芥在pH 7 以上的水溶液將分解失活注射劑的pH必須保持在3.0～5.0

7、用藥幾分鐘后就不再有活性形式,15,Synthetic route of nitrogen mustards,,16,,（二）作用機(jī)制（烷基化歷程 ）,,,N上電子云密度高，烷化能力 ，毒性,結(jié)論：雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）屬?gòu)?qiáng)烷化劑，選擇性比較差，毒性比較大,強(qiáng),大,慢,慢,17,目的：提高選擇性，降低毒性,（三）結(jié)構(gòu)改造,1、N上引入O,2、R為芳環(huán),18,,Mechanism —— 芳香氮芥,氮原子上孤對(duì)電子與苯環(huán)產(chǎn)生

8、共軛效應(yīng)，減弱氮原子堿性；β-氯原子可離去，生成高度活潑的碳正離子中間體，與細(xì)胞成分的親核中心起烷化作用。,氮甲,慢,19,,慢,快,快,慢,X-、Y-：DNA中親核中心,芳香氮芥：?jiǎn)畏肿佑H核取代反應(yīng)（SN1）,20,3、R為天然化合物，增加藥物在腫瘤部位濃度和親和性,氮甲(前藥),,缺點(diǎn)：氨基毒性，不可口服,21,,22,,氮甲與DNA中鳥(niǎo)嘌呤交聯(lián),,,,23,潑尼莫司汀,,,24,P-[N，N-雙-（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮

9、-2-磷雜環(huán)已烷-P-氧化物一水合物,,4、R為雜環(huán)：環(huán)磷酰胺,前藥目的：提高藥物組織選擇性,25,【合成】,26,,正常,正常,腫瘤組織中,【代謝】,,,,,,,27,環(huán) 磷 酰 胺,4-羥基環(huán)磷酰胺,4-酮基環(huán)磷酰胺,醛基代謝物物（開(kāi)環(huán)物，不穩(wěn)定）,羧酸代謝物物,磷酰氮芥 + 丙 烯 醛,抗癌活性物 膀胱毒性顯著,,肝臟,,,,,,,正常組織 酶,正常組織 酶,腫瘤組織,,,,,,等摩爾,細(xì)

10、胞毒作用,去甲氮芥,,,環(huán)磷酰胺的代謝途徑,28,抗瘤譜,用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等對(duì)乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小–一些病人觀察到有膀胱毒性–與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān)須與尿路保護(hù)劑美司鈉（2-巰基乙基磺酸鈉）合用,29,異環(huán)磷酰胺 曲磷胺,,環(huán)磷酰胺類似藥物（前藥）,30,Tepa *Thiotepa(替哌)

11、 (塞替哌),,,二、乙撐亞胺類,前藥：活性增、毒性減,31,抗生素類：絲裂霉素C（P196）,,,,,32,,,,,,33,三、甲磺酸酯及鹵代多元醇類,*Busulfan (白消安，馬利蘭)雙功能的烷化劑，臨床對(duì)于慢性粒細(xì)胞白血病的療效顯著,34,,,,,,+,35,二溴甘露醇 二溴衛(wèi)矛醇,脫水衛(wèi)矛醇: R=H脫水衛(wèi)矛醇雙乙酰化物: R=-COCH3,,,,36,卡莫司汀,卡氮芥,四、亞硝基脲類,

12、37,Decomposition of chloroethylnitrosoureas.,,使Pr氨甲?；?,,,38,洛莫司汀 : R=司莫司汀 : R=鹽酸尼莫司汀 : R=雷莫司汀: R=,,39,第二節(jié) 抗代謝藥物,,定義：抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶等的利用途徑，干擾腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的抗腫瘤藥物。,40,設(shè)計(jì)原理：代謝拮抗,1、對(duì)正常代謝物結(jié)構(gòu)稍作改變（生物電子等排

13、體），得到代謝拮抗物。2、代替基本代謝物摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成。,41,一、嘧啶拮抗物 （一）尿嘧啶衍生物,Fluorouracil (5-FU，5-氟尿嘧啶)5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮1965年,,,5,42,合成,,,,,,43,,穩(wěn)定性,,消除,加成,44,氟尿嘧啶的前藥（降低毒性）,替加氟 雙呋氟尿嘧啶 卡莫氟,45,作用機(jī)理,胸腺嘧啶

14、合成酶（TS）抑制劑 –氟化物的體積與原化合物幾乎相等 –C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過(guò)程中不易分解 –分子水平代替正常代謝物,46,FUDRP:氟尿嘧啶脫氧核苷酸，TS:胸腺嘧啶合成酶TDRP:胸腺嘧啶脫氧核苷酸,47,抗瘤譜,顯效 –絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有效 –結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等治療實(shí)體腫瘤的首選藥物,48,（二）胞嘧啶衍生物,鹽酸阿糖胞苷（靜脈滴注）1969年,,在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性

15、的三磷酸阿糖胞苷，磷酸阿糖胞苷通過(guò)抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA合成，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。,49,,鹽酸吉西他濱,2′-脫氧-2′, 2′-二氟胞苷鹽酸鹽（β-異構(gòu)體）,與阿糖胞苷相比，吉西他濱在細(xì)胞內(nèi)的濃度更高，濃度維持時(shí)間更長(zhǎng)，,50,鹽酸吉西他濱，健擇，1996 ，美國(guó)禮來(lái)公司,51,二、嘌呤拮抗物,*6-Mp 次黃嘌呤,,6-MP

16、 次黃嘌呤 鳥(niǎo)嘌呤,52,磺巰嘌呤鈉，溶癌呤（改善溶解性，提高選擇性）,,53,,,巰鳥(niǎo)嘌呤（鳥(niǎo)嘌呤的類似物）,54,葉酸：核酸生物合成的代謝物紅細(xì)胞發(fā)育生長(zhǎng)的重要因子葉酸的拮抗劑用于緩解急性白血病,三、葉酸拮抗物,55,Folic Acid (葉酸)Methotrexate (MTX, 甲氨蝶呤),,,,,,,56,作用機(jī)理圖,57,中毒解救-亞葉酸鈣（甲酰四氫葉酸鈣）,還能治療由

17、于葉酸缺乏，引起的巨幼紅細(xì)胞性貧血，促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞的分化，成熟和釋放。,58,第三節(jié) 抗腫瘤天然藥物 及其他抗腫瘤藥物,59,喜樹(shù),喜樹(shù)是生長(zhǎng)在我國(guó)南方的落葉植物，分布廣泛。DNA合成抑制劑，對(duì)DNA合成期的腫瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的殺傷作用。,60,喜樹(shù)堿,羥基喜樹(shù)堿,喜樹(shù)種子和根皮,拓?fù)涮婵?水溶性較差，毒性大,,,61,10-羥基喜樹(shù)堿,,,62,鬼臼毒素類,鬼臼毒素類,鬼臼,依托泊苷,,,,,R＝,63,干擾微管蛋白

18、聚合/解聚,長(zhǎng) 春 堿 類,與微管蛋白有高親和力，從而阻止微管蛋白雙聚體聚合成微管，可使腫瘤細(xì)胞有絲分裂停止于M期。,促進(jìn)微管形成并抑制微管解聚，導(dǎo)致細(xì)胞在有絲分裂時(shí)不能形成紡錘體和紡錘絲，使細(xì)胞停止于G2/M期，抑制細(xì)胞分裂和增殖。,紫杉醇,,,64,長(zhǎng)春花,65,長(zhǎng)春花生物堿類,長(zhǎng)春(新)堿,長(zhǎng)春花,長(zhǎng)春地辛,,,66,紫杉醇 從紅豆杉的樹(shù)皮和樹(shù)葉中提取的生物堿，為具有紫杉烯環(huán)的二萜類化合物，臨床用于卵巢癌和乳腺癌的治

19、療。,67,紫杉醇研發(fā)過(guò)程,,NCI稱其為過(guò)去15年中開(kāi)發(fā)的最好的抗癌藥物20世紀(jì)90年代抗腫瘤藥的三大成就之一（喜樹(shù)堿以及維生素A酸）湯姆森科技桂冠獎(jiǎng),,68,多西他賽,未在中國(guó)申請(qǐng)專利，1998年11 月9日國(guó)家藥監(jiān)局受理了法國(guó)羅氏公司的多西紫杉醇的行政保護(hù)申請(qǐng)，但經(jīng)藥監(jiān)局審核查實(shí)，在該藥品行政保護(hù)申請(qǐng)日（1998年10月6日）前已經(jīng)在我國(guó)進(jìn)口銷售，據(jù)此，不符合《藥品行政保護(hù)條例》第五條第三項(xiàng)的規(guī)定；根據(jù)《藥品行政保護(hù)條例》

20、第十一條，作出審查決定，對(duì)多西紫杉醇注射液不給予行政保護(hù)。,69,紫杉烷,紫杉醇,紅豆杉,多西他賽（紫杉特爾）,,,,,,70,主要問(wèn)題：(1)水溶性很差，難以制成合適制劑（針劑） ，生物利用度低；(2)植物中含量低且生長(zhǎng)緩慢（20cm粗需100年），樹(shù)皮資源有限，合成路線復(fù)雜，成本昂貴（300萬(wàn)美元/公斤） 。解決： 1、化學(xué)修飾，提高利用度； 2、生物合成和化學(xué)半合成； 3、植物組織和細(xì)胞培養(yǎng)以及利用

21、內(nèi)生真菌生產(chǎn)紫杉醇。25— 40萬(wàn)美元/公斤,71,紫杉醇的全合成,全球已報(bào)道6條以上的不同全合成路線，其中最短途徑需要37步。,（1997）,72,,紫杉醇類抗腫瘤藥構(gòu)效關(guān)系,73,卵巢癌 乳腺癌 肺癌 食道癌 前列腺癌 宮頸鱗癌

22、 頭頸部鱗癌 腦瘤等,紫杉醇是廣譜抗腫瘤藥物,,,,,,,,,74,1、是有微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。,2、大多直接作用于DNA或嵌入DNA，干擾模板功能。,3、為細(xì)胞周期非特異性藥物。,4、主要有多肽類和蒽醌類。,二、抗腫瘤抗生素,75,（一）多肽類抗生素

23、：博來(lái)霉素 放線菌Streptomycesverticillus和72號(hào)放線菌培養(yǎng)液中分離出的一類水溶性堿性糖肽抗生素–用于臨床的是混合物–以A-２和B-２為主要成分,76,A2: X= B2: X=,,,77,放線菌素D(更生霉素) 鏈霉菌屬和小單孢菌屬產(chǎn)生的一類含有發(fā)色基團(tuán)的淡橙紅色抗腫瘤抗生素。,兩個(gè)多肽酯環(huán)與母

24、核(吩噁嗪酮)通過(guò)羧基與多肽側(cè)鏈相連,78,結(jié)合的方式可能是,–通過(guò)其母核吩惡噁嗪酮嵌入DNA的堿基對(duì)之間，和堿基對(duì)形成氫鍵–肽鏈側(cè)位于DNA雙螺旋的小溝內(nèi),79,,p486,A：正常的DNA結(jié)構(gòu)B：藥物嵌入DNA后引起DNA的形狀和長(zhǎng)度改變C：放線菌素 D嵌入DNA中的情況，AC為母核嵌入DNA的堿基對(duì)之間，α、β分別為二個(gè)環(huán)肽結(jié)構(gòu)，伸入DNA雙螺旋的小溝內(nèi),放線菌素D嵌入DNA 中的作用機(jī)制,80,多柔比星（阿霉素)

25、 柔紅霉素,,（二）蒽醌類（阿霉素類）,,,81,表柔比星（表阿霉素）,,,,,,,,氨基糖,蒽醌環(huán),易通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，有很強(qiáng)藥理活性。,82,作用機(jī)制,結(jié)構(gòu)中的蒽醌嵌入到DNA中，每6個(gè)堿基對(duì)嵌入2個(gè)蒽醌環(huán)，這種嵌入使堿基對(duì)間距離由原來(lái)的0.34nm增至0.68nm，引起DNA的裂解。分子中的氨基糖與DNA中糖磷酸酯骨架連接，使這種結(jié)合更加穩(wěn)定，導(dǎo)致單鏈或雙鏈DNA斷裂。,83,蒽醌類抗腫瘤藥物的構(gòu)效

26、關(guān)系,Cheng氏提出N-O-O三角形環(huán)狀結(jié)構(gòu)為藥效基團(tuán)的假說(shuō),84,N-O-O 三角形,,85,米托蒽醌,藍(lán)黑色結(jié)晶,86,抗生素類：絲裂霉素C（P196）,,,,,87,,,,,,88,三、金屬鉑配合物,（Z）-二氨二氯鉑,順鉑,符號(hào)：Pt原子量：195,89,發(fā)現(xiàn),B. Rosenberg 物理學(xué)家 1961,錯(cuò)誤的聯(lián)想--錯(cuò)誤的設(shè)想—錯(cuò)誤的實(shí)驗(yàn)--重要的發(fā)現(xiàn),90,1969年首次報(bào)道–順鉑對(duì)動(dòng)物腫瘤有強(qiáng)烈

27、的抑制作用人們對(duì)金屬配合物抗腫瘤研究的重視1971年臨床試驗(yàn)1978年FDA批準(zhǔn)為睪丸癌卵巢癌治療藥鉑、銠、釕、鍺、錫等的化合物具有抗腫瘤活性–以鉑的配合物引起極大重視,91,穩(wěn)定性,Cisplatin固體在室溫條件下，對(duì)光和空氣不敏感，可長(zhǎng)期貯存加熱至170℃時(shí)即轉(zhuǎn)化為反式–溶解度降低，顏色發(fā)生變化至270℃熔融, 分解成金屬鉑,92,穩(wěn)定性-水溶液,水解成低聚物–無(wú)抗腫瘤活性且有劇毒􀁺低聚物在0

28、.9%氯化鈉溶液中不穩(wěn)定–可迅速完全轉(zhuǎn)化為Cisplatin–臨床上不會(huì)導(dǎo)致中毒危險(xiǎn),93,制劑,通過(guò)靜脈注射給藥–供藥用的是含有甘露醇和氯化鈉的冷凍干燥粉–用前配成溶液–pH 在3.5-5.5 間,94,作用機(jī)理,擾亂DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)–使局部變性失活–喪失復(fù)制能力􀁺反式鉑配合物無(wú)此作用,95,臨床作用,用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性淋巴癌和白血病等–治療睪丸癌和卵巢癌

29、的一線藥物􀁺有協(xié)同作用–與甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等􀁺無(wú)交叉耐藥性，并有免疫抑制作用,96,不足之處,水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短􀁺有嚴(yán)重的腎臟、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性抗腫瘤譜窄，有些腫瘤對(duì)順鉑天生具有耐藥性,97,卡鉑（80年代 第二代）,98,,又名左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑,鉑類絡(luò)合物,[(1R,2R)-1,2-環(huán)己二胺-N,N’][草酸(2-)- O,O’]合

30、鉑,奧沙利鉑（第三代）,對(duì)多種實(shí)體腫瘤均有效，常用于睪丸腫瘤、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌等。,99,奧沙利鉑是BMS公司和Sanofi公司開(kāi)發(fā)的具有環(huán)已基氨絡(luò)物的新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)，抗腫瘤活性及安全性較順鉑好，與廣泛應(yīng)用的絡(luò)鉑類藥物無(wú)交叉耐藥性，與氟脲嘧啶合用后可阻礙DNA復(fù)制，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡而產(chǎn)生抗腫瘤活性。商品名為Eloxation（樂(lè)沙定），穩(wěn)定性好，水溶性較高。2000年，樂(lè)沙定在全球的銷售額僅為1.3億美元，2004年奧沙利鉑已上升

31、到15.17億美元，2005年達(dá)到了19.45億美元，2006年上半年又創(chuàng)造了10.87億美元的新高。,100,,【Mechanism】,－,＋,,101,102,,,103,抗腫瘤藥的應(yīng)用趨勢(shì),1. 從單一治療向綜合治療2. 從單一藥物到聯(lián)合用藥3. 從姑息治療向根治治療4. 從細(xì)胞毒性藥物向針對(duì)機(jī)制多環(huán)節(jié)新型藥物,104,商品名：特羅凱 鹽酸厄洛替尼片,目前非小細(xì)胞肺癌最新的口服靶向治療藥物 *臨床研究證實(shí)，唯一能夠

32、顯著延長(zhǎng)肺癌患者生存期的靶向治療藥物 FDA(美國(guó)食品和藥品管理局)批準(zhǔn)特羅凱和吉西他濱的合劑可用于治療晚期胰腺癌，成為近10年來(lái)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療晚期胰腺癌的藥物。,105,中華慈善總會(huì)特羅凱慈善贈(zèng)藥項(xiàng)目,啟動(dòng)時(shí)間: 2008年4月 援助對(duì)象 　　本人知曉自己患晚期肺癌、經(jīng)指定醫(yī)療機(jī)構(gòu)評(píng)估確認(rèn)為符合特羅凱適應(yīng)癥（復(fù)治的原發(fā)性晚期非小細(xì)胞肺癌，服藥前經(jīng)過(guò)至少一次的全身化療）的低?；颊撸ㄏ碛械捅４鲋辽僖荒辏?。非低?；颊?，經(jīng)過(guò)連

33、續(xù)6個(gè)月特羅凱治療獲得明顯療效且無(wú)疾病進(jìn)展，但因經(jīng)濟(jì)原因無(wú)法繼續(xù)承擔(dān)藥品費(fèi)用。,106,1．烷化劑類抗腫瘤藥物的結(jié)構(gòu)類型不包括（    ）,A．氮芥類　　B．乙撐亞胺類　　C．亞硝基脲類　　D．磺酸酯類　　E．硝基咪唑類,107,2．環(huán)磷酰胺的毒性較小的原因是（    ）,A．在正常組織中，經(jīng)酶代謝生成無(wú)毒的代謝物　　B．烷化作用強(qiáng)，使用劑量小　　C．在體內(nèi)的代謝速

34、度很快　　D．在腫瘤組織中的代謝速度快　　E．抗瘤譜廣,108,3．阿霉素的主要臨床用途為（    ）,A．抗菌　　B．抗腫瘤　　C．抗真菌　　D．抗病毒　　E．抗結(jié)核,109,4．抗腫瘤藥物卡莫司汀屬于（    ）,A．亞硝基脲類烷化劑　　B．氮芥類烷化劑　　C．嘧啶類抗代謝物　　D．嘌呤類抗代謝物　　E．葉酸類抗代謝物,110,阿霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征為,A

35、.含氮芥 B.含有機(jī)金屬絡(luò)合物 C.蒽醌 D.多肽 E.羥基脲,111,6．環(huán)磷酰胺體外沒(méi)有活性，在體內(nèi)經(jīng)代謝而活化。在腫瘤組織中所生成的具有烷化作用的代謝產(chǎn)物是（    ）,A．4-羥基環(huán)磷酰胺　　B．4-酮基環(huán)磷酰胺　　C．羧基磷酰胺　　D．醛基磷酰胺　　E．磷酰氮芥、丙烯醛

36、、去甲氮芥,112,下列哪個(gè)藥物不是抗代謝藥物（    ）,A．鹽酸阿糖胞苷　　B．甲氨喋呤　　C．氟尿嘧啶　　D．卡莫司汀　　E．巰嘌呤,113,下列敘述中哪條不符合環(huán)磷酰胺（    ）,A．屬烷化劑類抗腫瘤藥　　B．是根據(jù)前藥原理設(shè)計(jì)的藥　　C．可溶于水，但在水中不穩(wěn)定，可形成不溶于水的物質(zhì)　　D．含一分子結(jié)晶水為固體，無(wú)水物為油狀液體　　E．在體外無(wú)活性，

37、進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)代謝而發(fā)揮作用，因此本身是前體藥物,114,以下哪些性質(zhì)與環(huán)磷酰胺相符（  多  ）,A．結(jié)構(gòu)中含有雙β-氯乙基氨基　　B．可溶于水，水溶液較穩(wěn)定，受熱不分解　　C．水溶液不穩(wěn)定，遇熱更易水解　　D．體外無(wú)活性，進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝活化　　E．易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液中,115,以下哪些性質(zhì)與順鉑相符（    ）,A．化學(xué)名為（  Z

38、0; ）-二氨二氯鉑　　B．室溫條件下對(duì)光和空氣穩(wěn)定　　C．為白色結(jié)晶性粉末　　D．水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的反式異構(gòu)體　　E．臨床用于治療膀胱癌、前列腺癌、肺癌等,116,3．直接作用于DNA的抗腫瘤藥為（    ）,A．環(huán)磷酰胺　　B．美法侖　　C．順鉑　　D．噻替哌　　E．疏嘌呤,117,4．下列藥物中，哪些藥物為前體藥物：（    ）,A．

39、紫杉醇　　B．卡莫氟　　C．環(huán)磷酰胺　　D．異環(huán)磷酰胺　　E．甲氨喋呤,118,5．甲氨喋呤具有哪些性質(zhì)（    ）,A．為橙黃色結(jié)晶性粉末　　B．為二氫葉酸還原酶抑制劑　　C．大劑量時(shí)引起中毒，可用亞葉酸鈣解救　　D．為烷化劑類抗腫瘤藥物　　E．體外沒(méi)有活性，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)代謝而活化,119,下列藥物中哪些是半合成的抗腫瘤藥物（    ）,A．拓?fù)涮婵怠　．

40、紫杉特爾　　C．長(zhǎng)春瑞濱　　D．多柔比星　　E．米托蒽醌,120,下列哪些說(shuō)法是正確的（    ）,A．抗代謝藥物是最早用于臨床的抗腫瘤藥物　　B．芳香氮芥比脂肪氮芥的毒性小　　C．氮甲屬于烷化劑類抗腫瘤藥物　　D．順鉑的水溶液不穩(wěn)定，會(huì)發(fā)生水解和聚合,121,電子等排原理的含義包括（    ）,A．外電子數(shù)相同的原子、基團(tuán)或部分結(jié)構(gòu)　　B．分子組成相差CH2或其