抗腫瘤藥修訂

1、知識目標(biāo)：,了解抗腫瘤藥的發(fā)展與設(shè)計(jì)、分類和藥物的毒性了解金屬抗腫瘤藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與作用特點(diǎn)了解天然抗腫瘤藥的類型和相應(yīng)藥物理解烷化劑的作用原理、結(jié)構(gòu)類型和構(gòu)效關(guān)系理解抗代謝藥的作用原理和磺巰嘌呤鈉的特點(diǎn)掌握烷化劑、抗代謝藥典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及作用特點(diǎn)掌握氮芥類的基本結(jié)構(gòu)、類型與脂肪氮芥、芳香氮芥的作用原理掌握抗代謝藥的類型,學(xué)習(xí)目標(biāo),能力目標(biāo)：,能寫出氮芥類的基本結(jié)構(gòu)和各類型氮芥藥物 的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)能認(rèn)識

2、鹽酸氮芥、氮甲、環(huán)磷酰胺、噻替哌、卡莫司汀、氟尿嘧啶、巰嘌呤、磺巰嘌呤鈉的結(jié)構(gòu)式能應(yīng)用烷化劑、抗代謝藥典型藥物的理化性質(zhì)解決該類藥物的制劑調(diào)配、鑒別、貯存保管及臨床應(yīng)用問題,學(xué)習(xí)目標(biāo),本章結(jié)構(gòu)圖,腫瘤常識簡介,機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個(gè)細(xì)胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的新生物。腫瘤的特點(diǎn)：細(xì)胞或變異細(xì)胞異常增殖，常形成腫塊,腫瘤細(xì)胞易轉(zhuǎn)移。惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和

3、多發(fā)病，人類因惡性腫瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，僅次于心腦血管疾病。 良性腫瘤、 惡性腫瘤,癌的英文（cancer）名字，漢譯意為螃蟹。這就是說癌是一種無限制地向外周擴(kuò)散、浸潤。正常細(xì)胞變?yōu)榘┘?xì)胞后，就像一匹脫韁的野馬，人體無法約束它，產(chǎn)生所謂的“異常增生”。,常用治療方法,手術(shù)治療放射治療藥物治療（化學(xué)治療）,,抗腫瘤藥分類——根據(jù)作用靶點(diǎn),直接作用于DNA 　 –生物烷化劑、金屬鉑配合物、博來霉素類、DNA拓

4、撲異構(gòu)酶抑制劑干擾DNA合成的藥物　 –抗代謝藥物作用于有絲分裂過程，影響蛋白質(zhì)的合成　 –某些天然活性成分,抗腫瘤藥的應(yīng)用趨勢,1. 從單一治療向綜合治療2. 從單一藥物到聯(lián)合用藥3. 從姑息治療向根治治療4. 從細(xì)胞毒性藥物向針對機(jī)制多環(huán)節(jié)新型藥物,研究方向,以實(shí)體瘤為主攻方向從天然產(chǎn)物中尋找活性成分腫瘤治療增敏劑、耐藥逆轉(zhuǎn)劑的開發(fā)針對腫瘤基因和抑腫瘤基因開展腫瘤的反義藥物研究治療型疫苗研究基因治療、免

5、疫治療,,1. 細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制 腫瘤細(xì)胞的共同特點(diǎn)：與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活，與細(xì)胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制。故誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，抑制腫瘤細(xì)胞增殖或?qū)е滤劳龅乃幬锞砂l(fā)揮抗腫瘤的作用。烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：絲裂霉素、柔紅霉素、博萊霉素,2.按生化機(jī)制藥物分類? 干擾核酸生物合成，在不同環(huán)節(jié)阻止DNA (RNA)的生物合成，屬抗代謝藥,阻止二氫葉酸還原酶 甲氨蝶呤阻止嘧啶核苷酸形

6、成 5-FU阻止嘌呤核苷酸形成 巰嘌呤阻止核苷酸還原酶 羥基脲阻止DNA多聚酶 阿糖胞苷,第一節(jié) 生物烷化劑,簡介應(yīng)用最早，臨床上占有重要地位作用機(jī)制 具有高度的化學(xué)活性（烷基化試劑），與腫瘤細(xì)胞的生物大分子（ＤＮＡ，ＲＮＡ，酶）中富電子基團(tuán)（氨基，巰基，羥基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性，致腫瘤細(xì)胞死亡。缺點(diǎn) 屬于細(xì)胞毒類藥物 ，選擇性不高

7、，具有嚴(yán)重的毒副作用，惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)分類 氮芥類、乙烯亞胺類、磺酸酯類及多元醇類、亞硝基脲類,一、氮芥類,,,,氮芥類藥物的結(jié)構(gòu)可分為兩部分：烷基化部分：是抗腫瘤活性的功能基載體部分R：載體的功能是改善類藥物在體內(nèi)的吸收、分布和穩(wěn)定性，提高抗腫瘤活性，降低毒性。-----結(jié)構(gòu)改造和修飾的主要部位是載體,氮芥結(jié)構(gòu),烷基化部分：雙(β-氯乙基)氨基抗腫瘤活性的功能基載體部分: 改變可以改善藥物在體內(nèi)的

8、吸收、分布等藥代動力學(xué)性質(zhì)提高選擇性、改變抗腫瘤活性(毒性),發(fā)現(xiàn),第一次世界大戰(zhàn)期間使用的芥子氣(硫芥)是一種毒氣后來發(fā)現(xiàn)芥子氣對淋巴癌有效但對人的毒性太大于是采用電子等排體改造得到氮芥類藥物,分 類,脂肪氮芥：鹽酸氮芥芳香氮芥：苯丁酸氮芥氨基酸氮芥：美法侖、氮甲雜環(huán)氮芥：環(huán)磷酰胺甾體氮芥：潑尼莫司汀,脂肪類氮芥作用原理(SN2),形成乙撐亞胺離子→親電性的強(qiáng)烷化劑 → 極易與細(xì)胞中的親核中心起烷基化

9、作用 作用原理：雙功能基烷化劑，在體內(nèi)形成的正離子能與細(xì)胞內(nèi)多種成分發(fā)生反應(yīng)，與DNA雙鏈開成交叉連接，毒害腫瘤細(xì)胞。,典型藥物1鹽酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride,N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺 鹽酸鹽,理化性質(zhì)：,有吸濕性及對皮膚、粘膜有腐蝕性在水溶液中不穩(wěn)定，pH7以上分解失活水溶液在pH3~5時(shí)穩(wěn)定,作用及臨床用途,鹽酸氮芥主要用于治療淋巴肉瘤 極強(qiáng)的烷化劑，對腫瘤細(xì)胞的殺

10、傷能力大 選擇性差，只對淋巴瘤有效，毒性較大不能口服，注射劑pH需保持在3.0~5.0,結(jié)構(gòu)改造(降低N電子云密度),氮原子引入氧：氧氮芥R進(jìn)行變換同時(shí)，也降低了氮芥的抗瘤活性,苯丁酸氮芥,治療慢性淋巴細(xì)胞白血病淋巴肉瘤、霍奇金病、卵巢癌,典型藥物2環(huán)磷酰胺 Cyclophosphamide,P－[N,N-雙( β -氯乙基)氨基]-1-氧- 3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物N,N-Bis(2-chloroe

11、thyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine 2-oxide monohydrate又名：癌得星,1,3,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),在氮芥的氮原子上連有一個(gè)吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯,1-氧- 3-氮-2-磷雜環(huán)己烷,,N,N-雙( β -氯乙基)氨基,,內(nèi)磷酰胺基,磷酰胺基,,,水合物,,理化性質(zhì),一個(gè)結(jié)晶水時(shí)，為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末 ，失去結(jié)晶水后即液化在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解,穩(wěn)定性,水

12、溶液不穩(wěn)定，遇熱更易分解，故應(yīng)在溶解后短期內(nèi)使用水溶液(2%)在pH4.0~6.0時(shí)，磷酰胺基不穩(wěn)定，加熱時(shí)更易分解，而失去生物烷化作用,,,+,實(shí)例分析,,環(huán)磷酰胺注射溶解后為何馬上使用？,環(huán)磷酰胺的水溶液不穩(wěn)定，磷酰胺基易水解，形成水中不溶物而產(chǎn)生沉淀，加熱更易分解，失去生物烷化作用，故制成粉針劑，臨用前新鮮配制，溶解后短期內(nèi)使用。,合成,,,,POCl3,Pyridine,H2NCH2CH2CH2OH,H2O,acetone,體

13、內(nèi)代謝：,環(huán)磷酰胺在體外無效，在體內(nèi)經(jīng)活化后才有作用前藥活化的部位在肝臟,,無毒,無毒,,正常細(xì)胞 酶促反應(yīng),癌細(xì)胞 非酶促反應(yīng),臨床用途,本品的抗瘤譜較廣主要用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等治療，對乳腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小膀胱毒性，可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān),二、亞乙烯亞胺類 （乙撐亞胺類）,氮芥類藥物是通過轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺坊钚灾虚g體發(fā)揮烷化作用的，因而在此基礎(chǔ)上合成了一

14、系列乙撐亞胺的衍生物，并在氮原子上引入吸電子基，降低乙撐亞胺基團(tuán)的反應(yīng)活性，以降低毒性。,亞乙烯亞胺類,,,替派,塞替派,乙撐亞胺類,噻替哌 Thiotepa,化學(xué)名：1，1′，1〞-硫次瞵基三氮丙啶 。,性 狀：本品為白色結(jié)晶性粉末，易溶于水和乙醇。,,,典型藥物,噻替哌,穩(wěn)定性：本品含有體積較大的硫代磷酰基，脂溶性大，對酸 不穩(wěn)定，在胃腸道吸收較差，須靜脈給藥。作 用：本品主要用于乳腺癌、

15、膀胱癌和消化道癌，是治療膀 胱癌首選藥物，可直接注射入膀胱內(nèi)給藥，效果好。,,,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：本品是一個(gè)前藥，在肝臟中被細(xì)胞色素P-450轉(zhuǎn)化 為替哌（Tepa）而起作用。氮雜環(huán)丙基能和核苷酸 中的腺嘌呤、鳥嘌呤的3-N和7-N進(jìn)行基化。,替哌,三、磺酸酯及多元醇類,磺酸酯及多元醇類是一類非氮芥類烷化劑?；撬狨セ吆軓?qiáng)的烷化活性，其中活性最強(qiáng)的是白消安

16、。,白消安,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：白消安是雙功能烷化劑。結(jié)構(gòu)中的甲磺酸酯基 是較好的離去基團(tuán)，生成的正碳離子可與DNA中 鳥嘌呤結(jié)合產(chǎn)生分子內(nèi)交聯(lián)，毒害腫瘤細(xì)胞。穩(wěn)定性：本品加氫氧化鈉溶液加熱，可發(fā)生水解反應(yīng)，水 解產(chǎn)物為丁二醇，再脫水生成四氫呋喃。 作 用：本品口服吸收良好，臨床主要用于治療慢性粒細(xì) 胞白血病。其治療效果優(yōu)于放射治療，主要不良

17、 反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制。,,,,四、亞硝基脲類,亞硝基脲類具有β-氯乙基亞硝基脲結(jié)構(gòu)，具有廣譜的抗腫瘤活性。,,典型藥物,化學(xué)名：1，3-雙（α -氯乙基）-1-亞硝基脲。 又名卡氮芥，簡稱BCNU。,性 狀：本品為無色結(jié)晶性粉末，不溶于水，其注射 液為聚乙二醇的滅菌液。,,,卡莫司汀 Carmustine,卡莫司汀,穩(wěn)定性：本品在酸性和堿性溶液中（尤其是堿性）很

18、 不穩(wěn)定，可分解放出氮?dú)夂投趸?。?用：由于β-氯乙基具有較強(qiáng)的親脂性，易通過血 腦屏障，所以本品適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤及 其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、惡性淋巴瘤等。,,拓展提高 烷化劑的構(gòu)效關(guān)系,(1)脂肪氮芥和芳香氮芥,（2）亞硝基脲類：,連接硝基氮上的烴基以β-氯乙基活性最強(qiáng)，芳香亞硝基脲類的作用不強(qiáng)，脂環(huán)亞硝基脲以環(huán)己基及氟代同型物活性最高。,1978年批準(zhǔn)為睪丸腫瘤和卵巢癌的治

19、療藥物，可作為黑色素瘤（轉(zhuǎn)移）、頭頸部癌、甲狀腺癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、食道癌、肝胚細(xì)胞瘤（動脈插管）、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、睪丸癌、腎上腺皮質(zhì)瘤、膀胱癌、成神經(jīng)管胚胎瘤（胚胎瘤）、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、骨肉瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤等的的首選治療藥物。順鉑現(xiàn)已成為全球廣泛應(yīng)用的抗腫瘤藥物之一，每年的銷售額達(dá)5億美元。,第一代鉑類抗癌藥——順鉑,五、金屬鉑類基脲類,順鉑:,(Z)-二氨二氯鉑治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物順式有效，反式無

20、效,順鉑（順氯氨鉑，氯氨鉑，DDP）作用特點(diǎn)：在體內(nèi)可被水解，形成活潑的帶正電的水化分子與鳥嘌呤的7位上的N結(jié)合，引起DNA鏈間或鏈內(nèi)交聯(lián)，從而抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致DNA斷裂和誤碼，抑制細(xì)胞有絲分裂，作用較強(qiáng)而持久?？拱┳V較廣，為細(xì)胞周期性非特異性藥物。臨床應(yīng)用：治療轉(zhuǎn)移性睪丸癌和卵巢癌，是治療睪丸腫瘤最有效的藥物之一。對膀胱癌、宮頸癌、頭頸部癌、骨髓癌、非小細(xì)胞肺癌和胃癌也有一定療效。不良反應(yīng)：最常見最嚴(yán)重的毒性是由于直接

21、對腎小管的毒性作用而引起的腎功能損害；骨髓抑制多發(fā)生在劑量超過100mg/（m2.d）的病人。,順鉑主要缺點(diǎn)：① 嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，包括腎毒性、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性；② 對某些瘤細(xì)胞活性較低，如乳腺癌、結(jié)腸癌等；③ 使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生獲得性耐藥性；④ 水溶性??；⑤ 須注射給藥。,第二代鉑類抗癌藥——卡鉑（碳鉑，順二氨環(huán)丁烷二羧酸鉑）,作用機(jī)制、適應(yīng)癥與順鉑相同，具有抗瘤活性強(qiáng)，毒性低的特點(diǎn)。耳毒性和神經(jīng)毒性罕見。骨髓抑制比

22、順鉑強(qiáng)，劑量限制性毒性，與順鉑有交叉抗藥性。,卡鉑:,順二氨絡(luò)(1,1-環(huán)丁烷二羧酸)鉑抗瘤譜與順鉑類似,第二節(jié) 抗代謝藥物,抗代謝藥簡介,抗代謝抗腫瘤藥物是利用代謝拮抗原理設(shè)計(jì)的。這類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常代謝物很相似，可作為偽代謝物摻入DNA或RNA中，干擾DNA或RNA的生物合成，形成假的無功能的生物大分子，即導(dǎo)致所謂致死性合成，從而抑制了腫瘤細(xì)胞的存活。抗代謝物是用電子等排原理將基本代謝物嘧啶、嘌呤和葉酸的結(jié)構(gòu)中的某些基

23、團(tuán)進(jìn)行改變而得。,抗代謝藥簡介,抗代謝藥作用：抗代謝藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與代謝物相似，主要通過酶抑制作用和致死合成方式抑制腫瘤的活性。酶抑制作用：是指在體內(nèi)能與代謝物發(fā)生競爭性拮抗作用，與代謝必需的酶結(jié)合，抑制酶的活性，故抗代謝物也是酶抑制劑；致死合成作用：是指通過摻入DNA或RNA形成非功能的假的生物大分子，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增生。,抗代謝物 VS 烷化劑,抑制DNA合成代謝,致腫瘤細(xì)胞死亡與生物大分子中的富電子的基團(tuán)發(fā)生共價(jià)結(jié)合（

24、烷基化），使其喪失活性的藥物,抗代謝藥物簡介,在腫瘤的化學(xué)治療上占較大的比重–40%左右未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞有獨(dú)特的代謝途徑,抗代謝藥物基本特點(diǎn),由于正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間生長分?jǐn)?shù)的差別 –抗代謝藥物能殺死腫瘤細(xì)胞，不影響一般正常細(xì)胞 –對增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)一定的毒性,臨床應(yīng)用,抗瘤譜較窄 –相對于烷化劑用于治療白血病、絨毛上皮瘤，但對某些實(shí)體瘤也有效作用點(diǎn)各異，交叉耐藥性相對較少,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),結(jié)構(gòu)

25、與代謝物很相似–將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得–利用生物電子等排原理以–F或CH3代替H，S或CH2代替O， NH2或SH代替OH等嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物葉酸拮抗物,生物電子等排體,經(jīng)典電子等排體 –元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理化性質(zhì)亦相似 –擴(kuò)大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子,（1）、一價(jià)電子等排體 –鹵素和XHn基團(tuán)，X=C、N、O、S（2）、二價(jià)電子等排體 –R-O-R’、R-NH

26、-R’、R-CH2-R’、R-S-R’（3）、三價(jià)電子等排體 –-N=、-CH=（4）、四價(jià)電子等排體 –=C=、=N=、=P=,生物電子等排體,“生物電子等排體” –具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價(jià)鍵的基團(tuán) –有時(shí)這也被稱作非經(jīng)典的電子等排體,（1）、可替代性基團(tuán) –-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-（2）、環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替代 –多巴胺分子中所含的扁平形氫鍵兒茶酚

27、環(huán)可用苯駢咪唑環(huán)替代 –保留了多巴胺激動活性,1.尿嘧啶滲入腫瘤組織的速度比其它嘧啶快。2.生物電子等排原理：氟與氫的原子半徑相近，且C-F鍵穩(wěn)定，體內(nèi)不易分解。3.代表藥物：氟尿嘧啶。4.治療實(shí)體腫瘤的首選藥物，療效好，毒性也大。5.為了增強(qiáng)療效，降低毒性，衍生物卡莫氟毒性最小，去氧氟尿苷選擇性最高。,一、嘧啶類抗代謝物,氟尿嘧啶,Fluorouracil5-Fu,1,2,3,4,5,6,結(jié)構(gòu)與命名,5-氟-2，4（1H

28、，3H）-嘧啶二酮5-Fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),尿嘧啶衍生物 –尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快由電子等排概念 –以鹵原子代替氫原子 –以5-FU抗腫瘤作用最好,穩(wěn)定性,在空氣及水溶液中都非常穩(wěn)定亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定,作用機(jī)理,胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑 –氟化物的體積與原化合物幾乎相等 –C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解 –分子水平代替正

29、常代謝物,FUDRP:氟尿嘧啶脫氧核苷酸，TS:胸腺嘧啶合成酶TDRP:胸腺嘧啶脫氧核苷酸,抗瘤譜,顯效 –絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有效 –結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等治療實(shí)體腫瘤的首選藥物,不良反應(yīng),毒性較大 –引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用,Fluorouracil的前藥,作用特點(diǎn)和適應(yīng)癥與Fluorouracil相似，但毒性較低,替加氟 雙呋氟尿嘧啶,二、嘌呤類抗代謝物,腺嘌呤和鳥嘌呤

30、 –是DNA和RNA的重要組分􀁺次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體􀁺嘌呤類抗代謝物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物,巰嘌呤,Mercaptopurine6-嘌呤巰醇一水合物Purine-6-thiol monohydrate6-MP,作用機(jī)理,巰嘌呤結(jié)構(gòu)與黃嘌呤相似，在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸（肌苷酸）轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账徇€可

31、抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成,應(yīng)用,用于各種急性白血病的治療對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效,拓展提高,我國學(xué)者從人工合成胰島素中受到啟發(fā)，用亞硫酸鈉可使S-S鍵斷裂形成水溶性R-S-SO3Na衍生物；對水溶性較差的巰嘌呤進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，合成了巰嘌呤的前體藥物，水溶性的磺巰嘌呤鈉（溶癌呤）。,磺巰嘌呤鈉（Sulfomercapine Sodium，溶癌呤）的結(jié)構(gòu)和作用特點(diǎn),,,該藥遇酸性

32、和巰基化合物極易釋放出6-MP，產(chǎn)生抗腫瘤作用因?yàn)槟[瘤組織pH較低，巰基化合物含量較高，因此對腫瘤有 一定的選擇性。本品的用途同6-MP，但水溶性大、顯效快、毒性低。,溶癌呤,Sulfomercapine Sodium增加6-MP藥物的水溶性，和選擇性 –因?yàn)槟[瘤組織pH較正常組織低，巰基化合物含量也比較高用途與6-MP相同，顯效較快，毒性較低,巰鳥嘌呤,鳥嘌呤的類似物,葉酸（Folic Acid）,核酸生物合成的代謝物

33、紅細(xì)胞發(fā)育生長的重要因子葉酸的拮抗劑用于緩解急性白血病,三、葉酸類抗代謝物,葉酸的拮抗劑,干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成對DNA和RNA的合成均可抑制，阻礙腫瘤細(xì)胞的生長,甲氨蝶呤,甲氨蝶呤,,,谷氨酸,蝶呤酸,葉酸的拮抗劑,MTX結(jié)構(gòu)中的N′與二氫葉酸還原酶中的天門冬氨酸的羧基形成較強(qiáng)的結(jié)合形式較強(qiáng)地抑制二氫葉酸還原酶的作用對胸腺嘧啶合成酶（TS）也有抑制作用,作用機(jī)理圖,抗癌譜,治療 –急性白血病，絨毛膜上皮

34、癌和惡性葡萄胎有效 –頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌,課堂活動,大劑量使用甲氨蝶呤時(shí)，會引起中毒，如何解救？,常用亞葉酸鈣又稱C5甲酰四氫葉酸鈣(Leucovorin Calcium)解救。 甲氨蝶呤抗腫瘤是作用于二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸。亞葉酸鈣在體內(nèi)直接代謝為四氫葉酸，解除了甲氨蝶呤的毒性而不降低抗腫瘤活性。,第三節(jié) 抗腫瘤天然藥物及其他抗腫瘤藥物,一、喜樹生物堿 喜樹堿、羥基

35、喜樹堿（水溶性差）、拓?fù)涮婵担ò牒铣桑?,R1 R2 R3 喜樹堿： H H H羥基喜樹堿： OH H H拓?fù)涮婵担?OH CH2N(CH3)2 H,,二、長春花生物堿 夾竹桃科植物長春花全草中含有長春

36、堿 、長春新堿、長春地辛 。,夾竹桃科植物長春花,三、鬼臼生物堿鬼臼毒素（毒性較大）、依托泊苷、替尼泊苷（脂溶性高）,鬼臼毒素： OH,依托泊苷:,R1,替尼泊苷:,,,四、紫杉烷類紫杉醇、多西他賽,,紅豆杉→紫杉醇,紫杉醇：,多西他賽,R1 R2,-COCH3,-H,-C6H5,-OC(CH3)3,,五、 金屬鉑配位化合物,順鉑,碳鉑,異丙鉑,多肽類： 放線菌素D，鮮紅色，左旋

37、；,,,博來霉素,,R,,六、 抗腫瘤抗生素,蒽醌類： 多柔比星，柔紅霉素，表柔比星等,,基本結(jié)構(gòu),多柔比星：R1= R3=—OH R2=—H 柔紅霉素：R1= R2=—H R3=—OH表柔比星 ：R1= R2=—OH R3=—H,,重點(diǎn)提示,氮甲、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、氟尿嘧啶、巰嘌呤的結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性及作用特點(diǎn)噻替哌、卡莫氟、溶癌呤的結(jié)構(gòu)和作用特點(diǎn)白消安、鹽酸氮芥、阿糖胞苷、甲氨蝶呤的用途,課 程 小

38、 結(jié),抗 腫 瘤 藥,生物烷化劑,抗代謝藥物,其 他,氮芥類,乙撐亞胺類,甲磺酸酯及多元醇,亞硝基脲,其他生物烷化劑,烷化劑作用原理,基本結(jié)構(gòu),結(jié)構(gòu)類型,設(shè)計(jì)和作用原理,典型藥物,,鹽酸氮芥，氮甲，環(huán)磷酰胺,五類,,,,典型藥物,典型藥物,典型藥物,,,,卡莫司汀,白消安,噻替哌,,嘌呤類,嘧啶類,葉酸類,作用原理,典型藥物,典型藥物,典型藥物,,,,氟尿嘧啶、卡莫氟、鹽酸阿糖胞苷,巰嘌呤、溶癌呤,甲氨蝶呤,,天然抗腫瘤藥,金

39、屬抗腫瘤藥,其他抗腫瘤藥,藥物的毒性作用,抗腫瘤藥的發(fā)展與設(shè)計(jì),植物有效成分抗腫瘤藥,抗生素類抗腫瘤藥,同步測試,單項(xiàng)選擇題1．具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物是（ ）。 A ．氮芥 B．環(huán)磷酰胺 C．白消安 D．氟尿嘧啶,B．環(huán)磷酰胺,,,,2．氮芥類藥物抗腫瘤的功能基是（ ） A.整個(gè)分子 B.叔胺氮 C.載體

40、 D．β-氯乙胺 3.下列哪個(gè)藥物是烷化劑（ ） A.環(huán)磷酰胺 B.氟尿嘧啶 C.甲氧芐胺嘧啶 D.順鉑,D．β-氯乙胺,,A.環(huán)磷酰胺,4．氮芥類屬于哪一類抗腫瘤藥（ ） A.生物烷化劑 B.抗代謝物 C.生物堿 D.抗生素5．屬于抗代謝藥物的是（ ） A.巰嘌呤

41、 B.喜樹堿 C.白消安 D.順鉑,A.生物烷化劑,,A.巰嘌呤,6．脂肪氮芥的作用機(jī)理是（ ） A.形成乙撐亞胺離子 B.形成碳正離子 C.形成環(huán)氧乙烷 D.形成羥基化合物7．在抗代謝抗腫瘤藥氟尿嘧啶分子產(chǎn)生過程中，采用電子等排原理的結(jié)構(gòu)是 （ ） A.以吡啶環(huán)代替苯環(huán) B.以羥基代替羧基

42、 C.以氟代替氫 D.以氯代替碳,A.形成乙撐亞胺離子,,C.以氟代替氫,8．對氟尿嘧啶的描述，正確的是（ ） A.處方中可加入用亞硫酸氫鈉作穩(wěn)定劑 B.在堿水中穩(wěn)定 C.在空氣中穩(wěn)定 D.副作用極小9．屬于抗生素類抗腫瘤藥物是（ ） A.博來霉素 B.頭孢菌素 C.紫杉醇 D.紅霉素,

43、C.在空氣中穩(wěn)定,,A.博來霉素,10．有關(guān)磺巰嘌呤鈉的敘述，不正確的是（ ） A.水溶性好 B.遇酸釋放出巰嘌呤 C.毒性低、顯效快 D.屬于烷化劑,D.屬于烷化劑,,,同步測試,多項(xiàng)選擇題1．抗代謝抗腫瘤藥物的結(jié)構(gòu)類型有 （ ） A.嘧啶類 B.葉酸類 C.乙烯亞胺類 D.亞硝基脲類 E．嘌呤類,A.嘧啶類,B.葉酸類,E．

44、嘌呤類,2.氮芥類抗腫瘤烷化劑載體部分的功能有（ ） A.降低毒性 B.提高穩(wěn)定性 C.改善藥物體內(nèi)過程 D.提高選擇性 E．改變藥物生物活性3．有關(guān)甲氨蝶呤的敘述，正確的是（ ） A.是葉酸的拮抗劑 B.強(qiáng)酸中溶解 C.顯酸堿兩性 D.抑制DNA和RNA的合成 E．與亞葉酸鈣合用降低毒性,,A.降低毒性,C.改善藥物體內(nèi)過程

45、,D.提高選擇性,E．改變藥物生物活性,A.是葉酸的拮抗劑,B.強(qiáng)酸中溶解,C.顯酸堿兩性,D.抑制DNA和RNA的合成,E．與亞葉酸鈣合用降低毒性,4．屬于前藥的是（ ）。 A．環(huán)磷酰胺 B．噻替哌 C．溶癌呤 D．卡莫氟 E．卡莫司汀5．屬于烷化劑的抗腫瘤藥是（ ）。 A．白消安 B．氮甲 C．卡莫氟