RetroNectin活化的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究.pdf

1、研究背景：
　　原發(fā)性肝癌(Primarylivercancer，PLC)是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率居世界前五位。據(jù)2008年統(tǒng)計(jì)，全球50％以上的原發(fā)性肝癌患者在我國(guó)，位居我國(guó)惡性腫瘤死因的第二位。PLC病灶以多中心發(fā)生為特點(diǎn)，易發(fā)生早期的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，約80％-90％的患者就診時(shí)已經(jīng)失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。即使對(duì)患者施行根治性切除術(shù)，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率亦達(dá)50％以上，且多在術(shù)后1～2年內(nèi)復(fù)發(fā)，5年生存率僅5％～6％。晚期原發(fā)性肝癌

2、對(duì)放化療均不敏感，分子靶向藥物索拉菲尼是晚期原發(fā)性肝癌的治療選擇之一，但其中位生存期僅約為9.4～10.7個(gè)月。因此，努力探求一種新的治療晚期PLC的手段顯得至關(guān)重要。近年來(lái)，隨著人們對(duì)腫瘤分子生物學(xué)及腫瘤免疫學(xué)的探索，晚期原發(fā)性肝癌的生物免疫治療發(fā)展迅速，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine-inducedkillercells，CIK)的臨床研究獲得了很大的進(jìn)展。CIK細(xì)胞是在GMP實(shí)驗(yàn)室，從患者的外周血中分離出單個(gè)核細(xì)胞，并在

3、體外使用細(xì)胞因子及抗體等與分離出的單個(gè)核細(xì)胞共同培養(yǎng)一段時(shí)間后所得到的異質(zhì)性胞群，該群細(xì)胞可以同時(shí)表達(dá)CD3和CD56兩種膜蛋白分子，不僅擁有T淋巴細(xì)胞的MHC限制性，而且還具有NK細(xì)胞的非MHC限制性，對(duì)常見(jiàn)惡性腫瘤細(xì)胞及許多耐藥腫瘤細(xì)胞均具有明顯的殺傷活性。研究發(fā)現(xiàn)，重組人纖維蛋白（RetroNectin-RN）聯(lián)合抗CD3單克隆抗體體外包被培養(yǎng)和擴(kuò)增CIK細(xì)胞時(shí)可以使CD3Ab與T細(xì)胞的接觸和黏附進(jìn)一步增加，不僅可以縮短細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)

4、間，而且可進(jìn)一步提高細(xì)胞的培養(yǎng)效率并避免CIK細(xì)胞殺傷活性的降低。本研究收集2010年1月至2013年12月入住鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，并應(yīng)用R-CIK細(xì)胞治療的晚期原發(fā)性肝癌患者的臨床資料，觀察其臨床安全性及臨床療效，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
　　研究目的：
　　評(píng)價(jià)R-CIK細(xì)胞治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效和主要不良反應(yīng)的發(fā)生率，為晚期原發(fā)性肝癌提供新的的治療思路，并為R-CIK細(xì)胞的安全應(yīng)用提供臨床數(shù)據(jù)。
　　研究方法：

5、
　　收集從2010年1月至2013年12月入住鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，經(jīng)細(xì)胞學(xué)和/或組織學(xué)病理或AFP聯(lián)合影像學(xué)確診的30例經(jīng)巴塞羅那分期(BarcelonaClinicLiverCancer，BCLC)為晚期的原發(fā)性肝癌患者的臨床資料;患者Child-Pugh評(píng)分為A/B/C級(jí);所有患者均接受3周期以上的R-CIK細(xì)胞治療。主要觀察指標(biāo)為總生存期(overallsurvivaltime，OS)、6個(gè)月生存率、1年生存率及2年生存

6、率，次要觀察指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率和影響患者生存的因素。主要觀察指標(biāo)OS采用Kaplan-Meier方法分析，影響OS的因素采用單因素Log-Rank檢驗(yàn)和多因素的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。
　　結(jié)果：
　　(1)30例患者中6個(gè)月生存率為73.3％，1年生存率40％，2年生存率16.7％。中位OS為19.5個(gè)月;主要不良反應(yīng)是發(fā)熱，發(fā)生率為20％(6/30);
　　(2)單因素分析結(jié)果顯示:R-CIK細(xì)胞治療超過(guò)6周期的

7、患者、KPS＞70分的患者、年齡≤60歲的患者及沒(méi)有門(mén)脈癌栓的患者具有更長(zhǎng)的OS，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為:0.028，0.003，0.000，0.045);
　　(3)多因素分析結(jié)果顯示:R-CIK細(xì)胞治療超過(guò)6周期的患者、KPS＞70分的患者、年齡≤60歲的患者生存獲益，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為:0.038，0.001，0.008)。
　　結(jié)論：
　　(1)R-CIK細(xì)胞治療晚期原發(fā)性肝癌安全、有效;<