貝伐珠單抗治療晚期結(jié)直腸癌療效預(yù)測(cè)研究.pdf

1、目的:
　　回顧性分析我科晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療患者的相關(guān)臨床病理特點(diǎn)及生存情況,針對(duì)肝轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用超聲造影技術(shù)獲得血流動(dòng)力學(xué)的相關(guān)參數(shù)( PE、WiAUC、RT、mTTL、WiR、WiPI),檢測(cè)患者血清VEGF-A121、sTRAIL、IL-8、HIF-2α、Neuropilin1(NRP1)的濃度,探討上述超聲造影參數(shù),細(xì)胞因子的相互關(guān)系及其與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌相關(guān)臨床病理特點(diǎn)、療效的關(guān)系,以期尋找預(yù)測(cè)

2、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療療效的影像學(xué)和生物學(xué)指標(biāo)。
　　方法:
　　回顧2011年12月至2013年12月在我科接受一線含有貝伐珠單抗的結(jié)直腸癌患者,對(duì)其臨床病理特點(diǎn)、治療情況及生存進(jìn)行分析。其中針對(duì)肝轉(zhuǎn)移患者選取肝臟病灶進(jìn)行超聲造影動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),在患者接受治療前后用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)相關(guān)細(xì)胞因子濃度。統(tǒng)計(jì)分析超聲造影參數(shù),血清細(xì)胞因子濃度與臨床病理特征之間的相互關(guān)系。針對(duì)肝轉(zhuǎn)移患者,比較治療前后超聲造影參數(shù)

3、的變化情況,比較有效組與無(wú)效組超聲造影參數(shù)的差異,分析其與各細(xì)胞因子之間的相互關(guān)系,及其參數(shù)的變化與患者預(yù)后的關(guān)系。將患者治療前后血清細(xì)胞因子水平進(jìn)行比較,并對(duì)有效亞組及無(wú)效亞組的各細(xì)胞因子的濃度進(jìn)行比較,分析細(xì)胞因子之間的相互關(guān)系,及其水平和濃度變化與患者預(yù)后的關(guān)系。
　　結(jié)果:
　　1、截至2013年12月30日,入選86例患者,67例(77.9％)患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展,9例(10.5%)患者死亡,一線治療后,PD患者23例

4、(26.7%),SD患者30例(34.8%),PR患者33例(38.4%),ORR為38.4%,DCR為73.3%。其中貝伐聯(lián)合化療組36例患者中6例(16.7%)獲得PD,8例(22.2%)獲得SD,22例(61.1%)獲得PR;單純化療組50例患者13例(26.0%)獲得PR,21例(42.0%)獲得SD,16例(32%)獲得PD。結(jié)果顯示,貝伐組患者有效率較單純化療組高,(P=0.005)。中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)為6.08個(gè)

5、月,中位生存期(mOS)未達(dá)到。
　　2、86例患者中貝伐聯(lián)合化療組36例,mPFS為10.19個(gè)月,單化療組50例,中位PFS為6.25個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005)。是否應(yīng)用貝伐珠單抗是影響PFS的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.031)。
　　3、36例患者治療前后個(gè)時(shí)間點(diǎn)超聲參數(shù)進(jìn)行對(duì)比。RT值治療后較治療前升高(P<0.01)。其余參數(shù)前后變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。療效亞組分析提示:基線 RT值,有效亞組為10.78±3.

6、06,無(wú)效亞組為15.71±1.85,提示治療前RT值水平與貝伐治療療效相關(guān)(P<0.01)。RT值動(dòng)態(tài)觀察提示,有效組RT值呈上升趨勢(shì),無(wú)效組為一過(guò)性下降。生存分析提示,治療前后RT值的變化趨勢(shì)與mPFS相關(guān)(P<0.01),RT上升組mPFS(8.16m)明顯優(yōu)于下降組(3.55m)。
　　4、36例患者接受一線含貝伐珠單抗聯(lián)合化療患者治療前血清 VEGF-A121、sTRAIL、IL-8、HIF-2α、NRP1濃度為正態(tài)分布

7、,濃度分別為96.45±19.29 ng/l、223.27±49.2 ng/l、35.94±10.84 ng/ml、48.92±12.23 ng/l及6.62±1.95 ng/l,治療后血清VEGF-A121、sTRAIL、IL-8、HIF-2α、NRP1濃度為正態(tài)分布,濃度分別為87.23±26.50 ng/l、244.04±51.04 ng/l、45.85±11.32 ng/ml、34.73±8.09 ng/l及7.22±1.82

8、ng/l。VEGF-A121,HIF-2α、IL-8治療前后均呈下降趨勢(shì),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
　　5、根據(jù)患者接受貝伐聯(lián)合化療治療后療效評(píng)價(jià)分為無(wú)效組(PD+SD)及有效組(CR+PR)兩個(gè)亞組,比較兩亞組在接受治療前和治療6周后的患者血清細(xì)胞因子濃度變化,結(jié)果提示:治療前血清NRP1濃度,在有效亞組中濃度為7.33±1.70ng/l,無(wú)效亞組為4.93±0.83ng/l,提示血清 NRP1的濃度可能與貝伐治療療效相

9、關(guān)(P=0.003)。治療前兩亞組間的血清VEGF-A121、sTRAIL、IL-8、HIF-2α濃度無(wú)明顯差異。
　　6、分析治療前后各細(xì)胞因子濃度與貝伐聯(lián)合化療療效的關(guān)系。有效組VEGF-A121濃度治療前后無(wú)變化,而無(wú)效組VEGF-A121濃度明顯下降(P<0.01)。有效組sTRAIL濃度治療后較治療前明顯升高(P=0.029)。有效組NPR1濃度治療前后無(wú)變化,而無(wú)效組NRP濃度明顯升高(P=0.0004)。IL-8、H

10、IF-2α濃度在治療后均下降,與療效無(wú)關(guān)。
　　7、分析治療前后各細(xì)胞因子濃度及變化趨勢(shì)與遠(yuǎn)期治療療效的分析。將NPR1分為高組和低組,兩組PFS無(wú)差別(P=0.099)。根據(jù)治療前細(xì)胞因子的濃度變化趨勢(shì),將 NRP1、sTRAIL、VEGF-A121,分別上升組和下降組,進(jìn)行生存分析。結(jié)果提示:NRP1下降組預(yù)后好于上升組(8.59m vs4.39m P=0.021),sTRAIL上升組預(yù)后好于下降組(7.45m vs2.64m

11、 P=0.001)。
　　8、綜合超聲造影參數(shù),細(xì)胞因子進(jìn)行多因素生存分析,選擇RT變化、NRP1、sTRAIL濃度變化趨勢(shì)等因素進(jìn)行COX回歸分析。結(jié)果顯示,在全部36例接受含貝伐珠單抗治療的mCRC患者中,RT水平變化、sTRAIL濃度變化趨勢(shì)是PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。采用Pearson檢驗(yàn)RT值水平與NRP1濃度相關(guān)性,兩者呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)。
　　結(jié)論:
　　1、與單純化療相比,晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者一線應(yīng)

12、用貝伐珠單抗聯(lián)合化療能夠提高客觀有效率,延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期;
　　2、應(yīng)用超聲造影技術(shù)檢測(cè)肝臟病灶獲得相關(guān)超聲參數(shù),治療前 RT值水平與貝伐治療近期療效相關(guān),治療前后RT值的變化趨勢(shì)與遠(yuǎn)期療效相關(guān);
　　3、基線血清NRP1的濃度可能與貝伐治療療效相關(guān)(P=0.003);
　　4、治療前后細(xì)胞因子的濃度變化趨勢(shì)與遠(yuǎn)期療效相關(guān):NRP1下降組預(yù)后好于上升組,sTRAIL上升組預(yù)后好于下降組;
　　5、多因素生存分析提