貝伐珠單抗研究進展

1、3500,Deng Y, et al. 2015 ASCO Abstract 3500.,mFOLFOX6±放療用于局部晚期直腸癌新輔助治療：一項多中心隨機對照研究的初步結果 (FOWARC研究),,,研究背景和原理,術前5-FU為基礎的放化療是局部晚期直腸癌的標準治療5-FU是放療增敏劑，但對遠處轉移的效果不好全劑量mFOLFOX6全身新輔助化療聯(lián)合同期放療是否能夠改善治療結果和患者生存？放療會帶來一些問題比如肛門

2、和性功能，卻不能帶來更多生存獲益中國患者增加，越來越多接受手術，但放療還未廣泛應用為了避免不必要的放療，我們研究了mFOLFOX6作為新輔助治療的策略,Deng Y, et al. 2015 ASCO Abstract 3500.,研究設計,Deng Y, et al. 2015 ASCO Abstract 3500.,患者入組情況 (N=495),Deng Y, et al. 2015 ASCO Abstract 3500.,*

3、C組中有8例接受了放療,基線特征 (ITT人群),Deng Y, et al. 2015 ASCO Abstract 3500.,術前(放)化療的安全性和依從性,Deng Y, et al. 2015 ASCO Abstract 3500.,手術結果和pCR,Deng Y, et al. 2015 ASCO Abstract 3500.,* 可獲得的數(shù)據(jù) # P=0.001,手術并發(fā)癥,* 可獲得數(shù)據(jù)且經(jīng)卡方檢驗# P=0.020

4、$ P=0.009,Deng Y, et al. 2015 ASCO Abstract 3500.,低位直腸癌亞組結果(腫瘤距肛外緣5cm以內(nèi)),Deng Y, et al. 2015 ASCO Abstract 3500.,結論,mFOLFOX6同步放療的新輔助治療用于局部晚期直腸癌，相比5-FU單藥的方案，可提高pCR提高緩解率毒性略有增加不降低依從性mFOLFOX6新輔助治療用于局部晚期直腸癌，相比5-FU單藥的方案，

5、具有相似R0切除率相似緩解率低手術并發(fā)癥發(fā)生率相似的低位直腸癌患者療效隨訪繼續(xù)中，將報告復發(fā)和生存結果該同步放化療可代替現(xiàn)有標準治療，但仍有35%的患者可能并不需要放療，以獲得一個好的手術切緣狀態(tài),Deng Y, et al. 2015 ASCO Abstract 3500.,3501,Ruers T, et al. 2015 ASCO Abstract 3501.,EORTC組內(nèi)隨機CLOCC研究(40004)的長期結果

6、：評價射頻消融(RF)聯(lián)合全身治療用于不可切除結直腸癌肝轉移,背景,射頻消融越來越多被用于不可切除結直腸癌肝轉移患者該治療缺乏前瞻性研究EORTC 40004/CLOCC是第一項前瞻性研究標準全身治療基礎上使用射頻消融治療不可切除結直腸肝轉移患者的隨機研究,Ruers T, et al. 2015 ASCO Abstract 3501.,基線特征,Ruers T, et al. 2015 ASCO Abstract 3501.,A

7、SCO2010報告 (中位隨訪4.4年),達到主要終點：射頻消融+全身治療的30個月OS 61.7%（95% CI：48.2-73.9）次要終點：PFS,Ruers T, et al. 2015 ASCO Abstract 3501.,2015ASCO報告 (中位隨訪9.7年),Ruers T, et al. 2015 ASCO Abstract 3501.,,,初次進展部位,Ruers T, et al. 2015 ASCO Abs

8、tract 3501.,*射頻消融+全身治療組中2例患者在初次進展前死亡：心血管疾??；多器官功能衰竭**全身治療組中1例患者在初次進展前死亡：死亡原因不明***2例患者部位不明,總結,此次更長時間隨訪結果顯示在不可切除結直腸癌肝轉移患者中，相比單純標準全身治療，全身治療聯(lián)合射頻消融與無進展生存和總生存顯著獲益相關盡管該研究縮減了樣本量，該研究結果仍有助于在這類人群中開展射頻消融技術這些患者中的治療目標是完成所有肝轉移灶的治療，當

9、然這需要多學科團隊的討論,Ruers T, et al. 2015 ASCO Abstract 3501.,3506,Zaanan A, et al. 2015 ASCO Abstract 3506.,DNA錯配修復和III期結腸癌患者臨床結局的分析：來自PETACC8和NCCTG N0147輔助研究中FOLFOX±西妥昔單抗組的數(shù)據(jù),研究背景,致癌的兩種不同基因組學改變：微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)：DNA錯配修復完整(pMM

10、R)，占85%微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)：DNA錯配修復確實(dMMR)，占15%2/3 散發(fā)病例-表觀遺傳 MLH1 失活（MLH1啟動子甲基化），約50％伴有BRAF V600E突變1/3 家族病例-Lynch綜合征，胚系突變，通常無BRAF V600E突變MSI可影響結腸癌對5FU化療的敏感性III期腸癌輔助化療在5FU基礎上聯(lián)合奧沙利鉑，生存獲益似乎與MMR狀態(tài)無關,Zaanan A, et al. 2015 ASCO A

11、bstract 3506.,研究設計,評價接受FOLFOX為基礎輔助治療的III期結腸癌患者中MMR狀態(tài)對預后的影響，包括散發(fā)和家族性MSI亞型匯總了2項大型隨機輔助治療研究的數(shù)據(jù)NCCTG N0147PETACC-8,入組的患者限于KRAS外顯子2野生型兩個治療組的DFS率沒有統(tǒng)計學上的顯著差異前瞻性收集了用于生物標志物分析的標本區(qū)分MSS和MSI的方法：免疫組化檢測MLH1，MSH2和MSH6的蛋白表達BRAF突變和

12、KRAS突變的檢測方法：RT-PCR區(qū)分散發(fā)和家族性MSI方法：MLH1基因啟動子甲基化檢測,Zaanan A, et al. 2015 ASCO Abstract 3506.,散發(fā)及家族性MSI亞型的確定,IHC,MLH1、MSH2及MSH6蛋白表達,MSS,表達缺失,MSH2、MSH6,MLH1,BRAF V600E突變檢測,散發(fā)MSI病例,MLH1啟動子甲基化,家族性MSI病例,無突變,突變,否,是,完整表達,臨床病理特征,Za

13、anan A, et al. 2015 ASCO Abstract 3506.,不同MMR狀態(tài)下的生存數(shù)據(jù)沒有顯著差異,Zaanan A, et al. 2015 ASCO Abstract 3506.,不同MMR狀態(tài)下的生存數(shù)據(jù)亞組分析：DFS,Zaanan A, et al. 2015 ASCO Abstract 3506.,不同MMR狀態(tài)下的生存數(shù)據(jù)亞組分析：OS,Zaanan A, et al. 2015 ASCO Abs

14、tract 3506.,MSI患者中：散發(fā)病例 vs 家族病例,Zaanan A, et al. 2015 ASCO Abstract 3506.,結論,匯總在接受FOLFOX為基礎輔助化療的III期結腸癌患者中整體人群：MSI不是一個顯著的預后因子亞組分析：對于單純FOLFOX輔助化療亞組而言，MSI是DFS和OS的預后因子；對于FOLFOX+西妥昔單抗輔助化療亞組而言不是MSI人群：散發(fā)病例較家族病例臨床結局更差需進一步研

15、究西妥昔單抗影響MSI預后判斷作用的原因,Zaanan A, et al. 2015 ASCO Abstract 3506.,3508,Siena S, et al. 2015 ASCO Abstract 3508.,HER2通路雙重阻斷用于mCRC(HERACLES研究),研究背景與設計,來源mCRC患者異體移植的研究顯示HER2擴增是西妥昔耐藥的驅動因素患者來源異體移植mCRC對拉帕替尼及曲妥珠單抗雙重HER2阻斷治療敏感，而對

16、任何單一阻斷治療不敏感,Siena S, et al. 2015 ASCO Abstract 3508.,基線特征,Siena S, et al. 2015 ASCO Abstract 3508.,安全性和耐受性,耐受良好沒有4-5級毒性主要毒性：胃腸道(最高2級)；皮膚(1人3級)；乏力(3人3級)沒有因患者要求而撤出治療沒有心臟毒性事件依從性良好96.4%的給藥按計劃進行沒有患者因為毒性而脫落治療超過50%的治療應

17、答者治療超過6個月(范圍5.3-16+個月),Siena S, et al. 2015 ASCO Abstract 3508.,緩解率,緩解率為34.7%，達到主要終點根據(jù)方案設計，緩解率需要達到6/27，方證明有效,Siena S, et al. 2015 ASCO Abstract 3508.,,78%達到疾病控制,腫瘤緩解根據(jù)HER2 IHC評分,Siena S, et al. 2015 ASCO Abstract 3508

18、.,至進展時間根據(jù)HER IHC 評分,可評估人群的中位至進展時間為5.5個月HER2 3+患者中位至進展時間為7.3個月HER2 2+患者中位至進展時間為4.2個月上述兩個亞組間沒有統(tǒng)計學上的差異,Siena S, et al. 2015 ASCO Abstract 3508.,結論,曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼治療HER2+mCRC有效ORR 34%，疾病控制率78%，TTP5.5個月治療耐受性好，依從性出色HER2+ mC

19、RC對西妥昔單抗或帕尼單抗原發(fā)耐藥，HERACLES的治療策略適用于未經(jīng)抗EGFR治療的患者雙重阻斷HER2是一種用于HER2+ mCRC的有價值的全新治療方法,Siena S, et al. 2015 ASCO Abstract 3508.,3505,Giannakis M, et al. 2015 ASCO Abstract 3505.,結直腸癌的綜合分子學特征描述揭示免疫細胞滲透的基因預測因子,研究背景與方法,免疫構造組成在結

20、直腸癌中具有預后重要性可預測特定免疫浸潤成分的結直腸癌的分子學特征還未完全弄清大規(guī)模的測序通常使得臨床和病理標本缺乏在其他惡性腫瘤中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)新抗原可以預測對免疫治療的反應體細胞突變可潛在生成新的抗原,目的結合新增抗原確定結直腸癌的分子亞型探索新抗原數(shù)量(新抗原負荷)與結直腸癌中整體免疫浸潤程度之間的相關性在結直腸癌中檢驗新抗原負荷與特定淋巴細胞反應成分和T細胞子集之間的相關性評估新抗原負荷作為結直腸癌特異性死亡的獨立預后

21、因子的地位,方法619個腫瘤標本進行全基因組測序，與正常標本對比，識別腫瘤突變整合體細胞突變和I類HLA型腫瘤以預測高親和性新抗原將全基因組測序和新抗原結果與病理和生存信息進行整合,Giannakis M, et al. 2015 ASCO Abstract 3505.,基線特征,Giannakis M, et al. 2015 ASCO Abstract 3505.,高突變腫瘤有更多新抗原,Giannakis M, et al.

22、 2015 ASCO Abstract 3505.,結直腸癌中免疫浸潤的特征描述,Giannakis M, et al. 2015 ASCO Abstract 3505.,新抗原負荷與整體淋巴細胞浸潤和特異淋巴細胞反應成分相關,Giannakis M, et al. 2015 ASCO Abstract 3505.,HLA突變在TIL的腫瘤中富集,Giannakis M, et al. 2015 ASCO Abstract 3505.

23、,新抗原負荷與記憶T細胞浸潤相關,Giannakis M, et al. 2015 ASCO Abstract 3505.,新抗原負荷對結直腸癌特異生存有預后意義,單獨突變負荷不是結直腸癌特異生存的獨立預后因子,Giannakis M, et al. 2015 ASCO Abstract 3505.,* 經(jīng)過腫瘤分期分層、經(jīng)過年齡、性別、腫瘤部位和腫瘤級別調(diào)整,結論,高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)和PoIE突變腫瘤有更多新抗原新抗原

24、負荷與整體淋巴細胞評分、TILs、克羅恩樣免疫浸潤以及記憶T細胞相關HLA突變富集于TILs的腫瘤新抗原負荷是結直腸癌特異生存的獨立預后因子整合癌癥樣本的全基因組測序和臨床病理信息可行,Giannakis M, et al. 2015 ASCO Abstract 3505.,3514,IvesonT, et al. 2015 ASCO Abstract 3514.,3個月 vs. 6個月奧沙利鉑為基礎輔助化療：一項國際III期隨

25、機非劣效研究的毒性和生活質(zhì)量數(shù)據(jù) (SCOT),研究背景,結直腸癌是全球第4高發(fā)腫瘤2項大型隨機研究顯示氟尿嘧啶為基礎化療基礎上加用奧沙利鉑可提高3年無病生存率(MOSAIC和NSABP研究)NSABP C07研究中的奧沙利鉑劑量比MOSAIC低25%奧沙利鉑的主要累積毒性是感覺性周圍神經(jīng)病變，這可能變?yōu)橛谰眯缘模@著影響生活質(zhì)量能否通過減少輔助治療時間來達到同樣療效而毒性更低？,IvesonT, et al. 2015 AS

26、CO Abstract 3514.,研究方法,SCOT是一項國際隨機非劣效研究，主要終點為3年DFS非劣效界值 HR 1.13 (單側2.5%)入組患者為完全切除的III期或高危II期結直腸癌在867例患者中評價毒性(治療階段)采用NCI-CTCAE 版本3在1681例患者中評價生活質(zhì)量，1776例患者中評價神經(jīng)病變(治療階段和隨訪階段)采用EORTC QLQ-C30/EQ-5D和GOG-Ntx4,IvesonT, et a

27、l. 2015 ASCO Abstract 3514.,基線特征,IvesonT, et al. 2015 ASCO Abstract 3514.,毒性和生活質(zhì)量,發(fā)生31例毒性死亡，相等分布于兩個治療組兩個治療組中各有16%沒有完成3個月的治療都是預期發(fā)生的毒性腹瀉和中性粒細胞減少的毒性通常在前3個月的治療中已經(jīng)建立，后3個月因此調(diào)整劑量的情況不多累積的感覺性周圍神經(jīng)病變3個月治療：2/3級毒性 24%6個月治療：2/3

28、級毒性 56%1年時，6個月治療組較3個月治療組的感覺性周圍神經(jīng)病變問卷評分更差同樣6個月治療組較3個月治療組的生活質(zhì)量在第4-6個月時惡化，第12個月時差距縮小,IvesonT, et al. 2015 ASCO Abstract 3514.,結論：唯一累積的毒性為周圍神經(jīng)病變治療時生活質(zhì)量發(fā)生惡化，但在1年時會恢復，即便有累積的神經(jīng)毒性提示當前QOL工具不能充分捕捉神經(jīng)毒性相關的生活質(zhì)量下降,3524,Rajakannu

29、M, et al. 2015 ASCO Abstract 3524.,結直腸癌肝肺轉移灶的序貫切除：哪些患者適用？,研究背景,切除結直腸癌肝或肺轉移灶是已達成共識的治療策略對于肝肺同時存在轉移或切除某一轉移部位后在另一個部位復發(fā)的患者手術治療策略存在爭議我們旨在提出序貫腫瘤切除，輔以圍手術期化療，以獲得潛在治愈可能主要終點：OS，第一次轉移灶手術到末次隨訪或死亡次要終點：確認生存的預后因子開發(fā)一個臨床使用

30、方便的長期生存預測評分治愈，末次治愈性轉移灶手術后的5年無病生存,mCRC1990-2012N=156發(fā)生肝肺轉移肝肺病灶都行切除手術無其他部位轉移無失訪,Rajakannu M, et al. 2015 ASCO Abstract 3524.,結果,最終150例患者接受了肝和肺轉移灶切除并且完成隨訪89例男性，61例女性30%直腸癌，70%結腸癌中位肝和肺切除手術的數(shù)量分別為2和1中位肝和肺轉移灶切除的數(shù)量分別為

31、3和1第1次轉移灶切除術后的中位OS為6.2年中位隨訪時間為4.9年治愈率(5年DFS為10%)沒有確認長期生存的預后因子,Rajakannu M, et al. 2015 ASCO Abstract 3524.,預后評分模型與生存結果,建立的預后評分模型,以3為截值的OS曲線,Rajakannu M, et al. 2015 ASCO Abstract 3524.,結論,序貫切除肝肺轉移灶可獲得良好的長期生存較少的患者獲得“

32、治愈”可能-本研究中10%患者獲得治愈采用5個手術前因素來確立6個獨立預后因子和預后評分模型評分越高，生存預后越好，獲得治愈的機會越大<3分的手術效果存在質(zhì)疑如果存在肝肺轉移的話，需要質(zhì)疑單獨切除肝轉移的效果,Rajakannu M, et al. 2015 ASCO Abstract 3524.,ROC曲線,檢測結果變量：LLM評分,Rajakannu M, et al. 2015 ASCO Abstract 3524.

33、,BRAFV600E和KRAS外顯子2突變在接受±FOLFOX西妥昔單抗輔助治療的微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)的III期結腸癌患者中的預后價值：PETACC8 & N0147研究3934例患者的匯總分析,3507,Taieb J, et al. 2015 ASCO Abstract 3507.,研究方法與結果,方法僅對MSS腫瘤的BRAFV600E和KRAS外顯子2突變進行分析評估研究與治療組特異性預后價值并判斷同質(zhì)

34、性，隨后對匯總數(shù)據(jù)進行分析主要評估突變與至復發(fā)時間(TTR)、復發(fā)后生存(SAR)和OS的相關性多變量分析對治療和協(xié)變量進行校正協(xié)變量：年齡、性別、分化程度、T/N分期、腫瘤部位、ECOG PS、有無梗阻及穿孔結果納入5577例患者，3934個腫瘤為MSS并可評估BRAF與KRASBRAF突變279例；KRAS突變1450例；野生型2205例與野生型相比，兩個突變都與更短的TTR/OS相關，并得到多變量分析驗證治療組(

35、±西妥昔單抗)與KRAS/BRAF突變無交互影響TTR: P=0.38OS: P=0.16,Taieb J, et al. 2015 ASCO Abstract 3507.,研究結果 (續(xù)),結論：在這項接受FOLFOX輔助治療的已切除III期MSS結腸癌患者的大型匯總分析中，BRAFV600E或KRAS2突變(包括密碼子12或13)是顯著更短的TTR/SAR/OS的獨立預測因素未來的臨床研究應將這些因素作為分層因素考

36、慮在內(nèi),Taieb J, et al. 2015 ASCO Abstract 3507.,中位SAR：野生型, KRAS M+, BRAF M+ 2.57, 2.09, 1.0年KRAS M+ vs. 野生型: HR=1.20; 95%CI:1.01-1.44; P<0.0001BRAF M+ vs. 野生型: HR=3.01; 95%CI:2.32-3.93; P<0.0001,探索BRAF突變在晚期CRC的不良轉歸

37、：來自隨機臨床研究2530例患者的分析,3509,Seligmann JF, et al. 2015 ASCO Abstract 3509.,研究方法與結果,方法：評估COIN(N=1284)/FOCUS(N=787)/PICCOLO(N=459)三項研究中單純化療組2530例患者的BRAF突變狀態(tài)終點包括：PFS、ORR、進展后生存(PPS)與OS治療包括：一線OXFU持續(xù)化療或計劃無化療間期(COIN)、序貫一線FU二線(5

38、-FU單藥或IrFU/OxFp)(FOCUS)；二線伊立替康（PICCOLO）計劃分析：比較BRAF-MT與BRAF-WT人群的預后差別；結果根據(jù)相關預后因素如原發(fā)腫瘤部位（PTI）和MMR狀態(tài)進行調(diào)整。結果：231例患者(9.1%)為BRAF突變相比WT，BRAF-MT人群中右側PTL（58%vs24%，p<0.0010）、腹膜轉移（22%vs14%，p=0.003）、dMMR（13%vs3%，p<0.001）比例

39、更高，在一線及二線治療人群中均是如此。,Seligmann JF, et al. 2015 ASCO Abstract 3509.,研究結果（續(xù)）,BRAF突變一線治療人群的OS顯著較差，但二線中并非如此。,Seligmann JF, et al. 2015 ASCO Abstract 3509.,一線：mOS 10.8 vs 16.4m（HR=1.48，p<0.001）,二線：mOS 6.9 vs 10.2m（HR=1.17，p

40、=0.33）,研究結果（續(xù)）,BRAF-MT狀態(tài)對PFS和RR影響不大：,Seligmann JF, et al. 2015 ASCO Abstract 3509.,一線治療進展之后，BRAF-MT患者的PPS（進展后生存）顯著下降，與一線治療方案無關： PPS：4.2 vs 9.2m，調(diào)整后HR=1.69（1.41-2.06），p<0.001BRAF-MT經(jīng)12w化療后穩(wěn)定的患者，經(jīng)過計劃無化療間期，生存無受損：

41、 間斷化療vs. 持續(xù)化療（BRAF-MT vs. BRAF-WT）: OS：調(diào)整后HR=0.97（0.80-1.17），p=0.75 PFS：調(diào)整后HR=1.09（0.91-1.31），p=0.33,研究結果 (續(xù)),BRAF突變患者在一線進展后接受二線治療比例更低COIN研究后治療：39% vs. 60%; P=0.002二線化療的持續(xù)時間無顯著差別（p=0.20）但BRAF突變患者一旦開始接受二線治

42、療后，二線化療期間或化療后的預后并非顯著更差,Seligmann JF, et al. 2015 ASCO Abstract 3509.,研究結論,結論：BRAF突變患者不佳生存不良預后隨著進展后加速惡化，更不可能接受后續(xù)治療的機會更少，因此，醫(yī)師需要額外浸提警惕。然而，在未進展時，BRAF突變患者仍可“享受”治療休假，同樣也可以從二線化療中獲益。臨床中觀察到快速進展的患者，進展后活檢對于明確生物學機制是非常有必要的。,無癥狀不可

43、切一線誘導治療未進展mCRC患者切除或不切除原發(fā)病灶：一項III期多中心隨機對照開放標簽有效性研究,TPS3628,Chen G, et al. 2015 ASCO Abstract TPS3628.,研究設計,無癥狀mCRC患者能否從原發(fā)病灶的姑息性切除中獲益？回顧性研究的結果存在爭議本研究是第1個評價該治療策略的隨機研究這是一項多中心、隨機、對照、開放標簽III期研究研究假設：手術可以下降死亡風險29%(中位OS從15個月延

44、長到21個月)主要終點：OS(獨立評估)單側α=0.025，β=80%入組從2015年3月開始，入組時間36個月，隨訪時間36個月,Chen G, et al. 2015 ASCO Abstract TPS3628.,FOLFOXIRI±貝伐珠單抗一線治療RAS突變型僅肝轉移的不可切mCRC（FORBES研究）,TPS3624,Deng YH, et al. 2015 ASCO Abstract TP

45、S3624.,研究設計,Deng YH, et al. 2015 ASCO Abstract TPS3624.,目的：評估FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗較單純FOLFOXIRI一線治療能否提高RAS突變型僅肝轉移的不可切mCRC的根治性切除率,僅肝轉移的不可切mCRC患者KRAS/NRAS突變型年齡大于18、小于70歲ECOG PS 0-1N=160,R,1:1,根治切除后：術后mFOLFOX6直至治療達到總共12周期,無

46、根治切除：由審查者決定的姑息治療,根治切除后：術后mFOLFOX6直至治療達到總共12周期,無根治切除：由審查者決定的姑息治療,FOLFOXIRI直至疾病進展，或可切除，或毒性無法耐受，或最大12周期,FOLFOXIRI+貝伐珠單抗直至疾病進展，或可切除，或毒性無法耐受，或最大12周期,研究設計,主要終點：肝轉移的轉化率 ，定義為接受研究方案治療后可接受根治性肝臟治療的患者比例，即：在聯(lián)合或不聯(lián)合消融的情況下可根治性切除且術后

47、沒有殘留惡性病灶次要終點：安全性、ORR、OS、PFS、QoL及療效預測性分子標志物評估分層因素：研究中心、ECOG狀態(tài)、同時性或異時性肝轉移、Nordlinger風險評分入組時，若滿足以下條件中的至少一條，則判定為不可切除：（1）所有的肝轉移灶無法被完全切除且切緣陰性；（2）無法保留2個相鄰的肝段；（3）無法保留足夠的進出血管和膽汁引流；（4）根治切除需要切除70%以上的肝組織。治療2或3周期后（最多不超過4周期）由MDT(包