OX40轉(zhuǎn)基因細(xì)胞的構(gòu)建及鼠抗人OX40激發(fā)型單克隆抗體的研制.pdf

1、OX40(CD134)是分子量為50kD的I型跨膜糖蛋白,屬TNFR超家族成員,主要表達(dá)于活化的CD4<'+>T細(xì)胞表面,CD8<'+>T表面也有少量表達(dá).人OX40L主要表達(dá)于成熟的樹突狀細(xì)胞(DC)、活化的B細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)、臍帶靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)、巨噬細(xì)胞以及某些組織器官包括心、骨骼肌、睪丸和肺等.OX40/OX40L介導(dǎo)的共刺激信號,參與了T細(xì)胞的活化、增殖和遷移,維持T細(xì)胞的長期生成,以及協(xié)同CD28信

2、號促進(jìn)生發(fā)中心的形成.CD28/B7主要在初次免疫應(yīng)答中起作用,而OX40/OX40L信號在初次免疫的后期,二次免疫應(yīng)答及免疫記憶中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)效應(yīng).同時OX40L還能介導(dǎo)逆向共刺激信號,協(xié)同CD40信號誘導(dǎo)DC進(jìn)一步分化成熟;在內(nèi)皮細(xì)胞上,OX40L逆向信號能上調(diào)表達(dá)趨化因子RANTES/CCL5.由于OX40主要表達(dá)在炎癥部位的抗原特異性T細(xì)胞上,使其成為一個理想的免疫干預(yù)的靶分子,有望通過在體內(nèi)阻斷OX40/OX40L的相互作用

3、或消除OX40<'+>T細(xì)胞來減弱自身免疫性疾病及移植排斥反應(yīng),而應(yīng)用激發(fā)型抗OX40的單抗來增強OX40信號、促進(jìn)細(xì)胞因子的分泌和增加抗原特異性記憶細(xì)胞的數(shù)量,從而提高機(jī)體抗腫瘤的能力.綜上所述,該研究成功克隆了編碼人OX40分子的cDNA片斷,構(gòu)建了能穩(wěn)定表達(dá)人OX40分子的轉(zhuǎn)基因細(xì)胞,初步探討了該轉(zhuǎn)基因細(xì)胞對DC的促分化作用,證明了表達(dá)在DC表面的OX40L分子能介導(dǎo)逆向共刺激信號;成功研制出能穩(wěn)定和特異分泌抗人OX40激發(fā)型單克