心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)與房顫誘導(dǎo)的心房急性電重構(gòu)關(guān)系的研究.pdf

1、心房顫動(房顫)是心血管疾病中最常見的心律失常之一，目前房顫的機(jī)制還不是十分明確。1950年，Scherf等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)用乙酰膽堿(acetylcholine，ACH)在竇房結(jié)或房室結(jié)部位最能有效誘發(fā)房顫，由此最早提出了局灶觸發(fā)可啟動房顫的觀點。1997年到1998年間Jais和Haissaguerre分別在一些陣發(fā)性房顫的患者中發(fā)現(xiàn)肺靜脈肌袖的高興奮性與房顫發(fā)生有關(guān)，證實了肺靜脈觸發(fā)房顫的發(fā)生。觸發(fā)灶的形成不是孤立的，仍然受到諸多因

2、素的影響。Panpone等發(fā)現(xiàn)在肺靜脈隔離術(shù)中有迷走反射發(fā)生的患者手術(shù)成功率增加，提示心臟自主神經(jīng)在房顫的發(fā)生與維持中起重要作用。
　　 心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)(cardiacautonomicnervoussystem，CANS)分為心內(nèi)自主神經(jīng)系統(tǒng)(intrinsiccardiacAutonomicnervoussystem，ICANS)和心外自主神經(jīng)系統(tǒng)(extrinsiccardiacAutonomicnervoussyste

3、m，ECANS)，這兩者相互作用，在房顫的觸發(fā)和維持中有重要影響。GuodengNiu等研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)(Ganglionatedplexus，GP)消融后可以使乙酰膽堿誘發(fā)的房顫持續(xù)時間明顯縮短，提示GP可能是房顫的維持機(jī)制之一。ZhibinLu等研究表明高頻率刺激(highfrequencystimulation，HFS)可引起心房的急性重構(gòu)，表現(xiàn)為心房有效不應(yīng)期(effectiverefractoryperiod，ERP)縮短、房顫

4、誘發(fā)窗口(windowofvulnerability，WOV)升高及房顫閾值的降低，消融GP可以阻斷這種急性重構(gòu)，提示這種急性重構(gòu)可能與心臟自主神經(jīng)叢的高反應(yīng)有關(guān)。Xia等研究表明，低強(qiáng)度頸迷走神經(jīng)干刺激(Lowlevelvagosympatheticnervestimulation，LL-VNS)能夠預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心房快速起搏所引起的心房重構(gòu)，同時也能夠抑制迷走神經(jīng)高度興奮所誘發(fā)的房顫，這可能與心臟內(nèi)源性自主神經(jīng)系統(tǒng)被抑制有關(guān)。
　

5、　 2004年P(guān)achon等通過對左房實時頻譜分析(快速傅立葉轉(zhuǎn)換，F(xiàn)FT)，首先報道“房顫巢”的概念，通過對房顫巢的消融可以成功治療房顫。2004年Nademanee等首先報道了以心房內(nèi)碎裂電位(Complexfractionatedatrialelectrogram，CFAE)區(qū)作為消融靶點的臨床結(jié)果，僅行碎裂電位消融，91％患者無心律失常和臨床癥狀發(fā)作。2007年GregoryMMarcus等研究發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性房顫患者，在竇律下行左

6、心房電壓標(biāo)測時發(fā)現(xiàn)，在左房后壁及房間隔存在低電壓區(qū)，并認(rèn)為這些低電壓區(qū)可能和心肌的纖維化有關(guān)。2007年NicolasLellouche等研究發(fā)現(xiàn)：陣發(fā)性房顫患者竇性心律下行左心房電壓標(biāo)測，發(fā)現(xiàn)竇律下有碎裂心房電位存在，在高電壓(≥0.7mV)碎裂心房電位部位消融時迷走反射發(fā)生率高達(dá)51％，進(jìn)一步心房電位的數(shù)學(xué)模擬研究發(fā)現(xiàn)高電壓碎裂心房電位和局部的乙酰膽堿釋等神經(jīng)遞質(zhì)放產(chǎn)生的電位相似。
　　 竇性心律穩(wěn)定性和重復(fù)性好，在竇性心律

7、下尋找房顫的基質(zhì)具有非常重要的意義。房顫巢的機(jī)制，更廣泛的說竇性心律下房顫的基質(zhì)目前還沒有很好的闡明。房顫巢、碎裂電位和心臟神經(jīng)節(jié)之間在解剖上存在重疊，目前對3者之間的關(guān)聯(lián)研究較少。目前使用非接觸標(biāo)測系統(tǒng)在竇性心律下行房顫基質(zhì)標(biāo)測目前鮮有報道。
　　 房顫巢可能和局部各向異性增加、不應(yīng)期短和心房肌纖維化有關(guān)，自主神經(jīng)系統(tǒng)也可能和房顫巢的產(chǎn)生有關(guān)。Arruda等研究推測房顫巢部位是碎裂電位產(chǎn)生的港灣。房顫巢的標(biāo)測需要使用快速傅里葉

8、轉(zhuǎn)換等軟件和儀器，使用較繁瑣。本研究通過左心耳快速起搏建立犬房顫模型，希望直接使用非接觸標(biāo)測系統(tǒng)在竇性心律下對房顫基質(zhì)和房顫時CFAE進(jìn)行等電位標(biāo)測研究，來研究竇性心律下房顫的基質(zhì)和房顫時碎裂電位的關(guān)系，同時我們通過消融GP或低強(qiáng)度頸迷走神經(jīng)干刺激來研究心內(nèi)和心外自主神經(jīng)系統(tǒng)對竇性心律下房顫基質(zhì)和房顫時碎裂電位的影響。
　　 1、心臟神經(jīng)節(jié)消融抑制心房顫動引起心房急性電重構(gòu)的實驗研究：來自非接觸標(biāo)測系統(tǒng)的證實。
　　 目

9、的：建立在左心耳快速起搏(rapidatrialpacing，RAP)誘發(fā)陣發(fā)性房顫的動物模型，并應(yīng)用非接觸標(biāo)測系統(tǒng)記錄并分析基礎(chǔ)及不同起搏時間竇性心律下正常電壓區(qū)和低電壓區(qū)面積的變化和房顫心律下正常電壓區(qū)和碎裂定位區(qū)面積的變化，來研究竇性心律下房顫基質(zhì)和房顫心律下碎裂電位的關(guān)系。通過消融心臟神經(jīng)節(jié)(GP)來證實心內(nèi)自主神經(jīng)系統(tǒng)對竇律下房顫基質(zhì)和房顫心律下碎裂電位的影響。
　　 方法：22條雄性犬分為2組，實驗組1，進(jìn)行3小時的

10、RAP，實驗組2在基線時消融左上、左下、右前及右下GP和馬歇爾韌帶(LigamentofMarshall，LOM)，再進(jìn)行3小時的RAP。所有實驗動物均使用苯巴比妥鈉靜脈麻醉。先進(jìn)行左側(cè)開胸，從第四肋間進(jìn)入，切開心包，在左上、左下及左心耳處分別縫合固定10極電極導(dǎo)管以進(jìn)行心電信號記錄和刺激。再進(jìn)行右側(cè)開胸，方法同上，在右上、右下肺靜脈以及右心耳處分別縫合固定10極電極導(dǎo)管以進(jìn)行心電信號記錄和刺激。剪開右側(cè)頸部皮膚，分離出右側(cè)頸內(nèi)靜脈，植

11、入10F血管鞘，將多電極診斷球囊(arrayballoon)置入右心房，從右側(cè)股靜脈置入標(biāo)測電極致右心房，進(jìn)行右心房的三維重建。
　　 實驗組1(n=15)，對左心耳進(jìn)行連續(xù)的3小時的心房快速起搏(頻率為20HZ，脈寬為0.1ms，刺激強(qiáng)度為左心耳起搏閾值的10倍)。記錄基線及起搏1h、2h、3h一段約2分鐘的竇性心律和房顫心律，用DSM功能鍵進(jìn)行竇律和房顫心律下右心房全心腔等電位標(biāo)測，用Marker功能鍵進(jìn)行低電壓區(qū)和正常電壓

12、區(qū)面積以及房顫心律下碎裂電位區(qū)和正常電壓區(qū)的面積計算。測量基線及RAP1h、2h、3h后ERP及∑WOV值。記錄基線及RAP1h、2h、3h后竇性心率和房顫心律的周長。分析陣發(fā)性房顫誘導(dǎo)的竇律下低電壓區(qū)分布特點。實驗組2(n=7)：實驗犬在基線狀態(tài)下行左上、左下及右前、右下GP和LOM的消融，再接受3個小時的左心耳快速起搏，在基線和每個小時末均通過程序刺激測量有效不應(yīng)期(ERP)和房顫誘發(fā)窗口(WOV)。記錄基線及起搏1h、2h、3h一

13、段約2分鐘的竇性心律和房顫心律，用DSM功能鍵進(jìn)行竇律和房顫心律下行右心房全心腔等電位標(biāo)測，用Marker功能鍵進(jìn)行低電壓區(qū)和正常電壓區(qū)面積以及房顫心律下碎裂電位區(qū)和正常電壓區(qū)的面積計算。測量基線及起搏1h、2h、3h后ERP及∑WOV值。記錄基線及起搏1h、2h、3h后竇性心率和房顫心律的周長。
　　 結(jié)果：實驗組1：高頻率刺激誘發(fā)的房顫模型均能使4根肺靜脈區(qū)及左心耳部位ERP進(jìn)行性下降，達(dá)統(tǒng)計學(xué)顯著差異，右心耳ERP有下降趨

14、勢，但未達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異。RAP誘發(fā)房顫3小時后，總的房顫誘發(fā)窗口(∑WOV)較基線時比較明顯升高(120.13±9.78VS14.13±5.58，p<0.001)。高頻率刺激誘發(fā)的房顫模型使竇性心律下低電壓區(qū)面積在RAP3小時后較起基線顯著增加(2.62±0.58VS0.21±0.09，p<0.001)，而正常電壓區(qū)面積在RAP3小時后較起基線明顯減少(45.5±4.79VS56.39±4.84，p<0.001)，正常電壓區(qū)在起搏1小時后

15、就顯著減少(48.79±4.36VS56.39±4.84，p<0.01)。低電壓區(qū)主要分布在右心房后壁、側(cè)壁、房間隔等部位。實驗組1RAP3小時后房顫心律下碎裂電位較起搏一小時明顯增加(34.5±5.075VS24.52±3.780,p<0.05)，而正常電壓區(qū)有明顯減少，但無統(tǒng)計學(xué)差異。竇性心律下標(biāo)測到的低電壓區(qū)至少有一個部位在房顫心律時表現(xiàn)為碎裂電位區(qū)域。實驗組2，GP消融后，RAP3小時均未能使4根肺靜脈區(qū)及左右心耳部位ERP明顯

16、下降。GP消融后，基線時.∑WOV和RAP誘發(fā)房顫3小時后.∑WOV比較，∑WOV略有上升，但無統(tǒng)計學(xué)顯著差異(20.57±18.05VS3.143±2.30,p=NS)，基線消融GP，RAP3小時后，DSM分析，竇性心律下低電壓區(qū)面積在RAP3小時后較起基線無明顯增加(1.00±0.32VS1.37±0.71，p=NS)，竇性心律下正常電壓區(qū)面積在RAP3小時后較基線無明顯減少(38.24±5.12VS48.14±4.99，p=NS)

17、。實驗組2起搏3小時后房顫心律下碎裂電位和正常電壓區(qū)較起搏一小時無均無明顯變化，無統(tǒng)計學(xué)差異。實驗組1和實驗組2，RAP3小時后竇性心率周長較基線均無明顯改變，起搏三小時后較起搏1小時后房顫周長1組均無顯著變化。
　　 結(jié)論：RAP3小時誘發(fā)的陣發(fā)性房顫，引起心房急性電重構(gòu)，非接觸標(biāo)測右心房，我們發(fā)現(xiàn)房顫時CFAE和竇律下低電壓區(qū)有關(guān)聯(lián)。而且，這種關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)是GP的活動和RAP3h引起的心臟自主神經(jīng)重構(gòu)的增加。竇性心律下進(jìn)行等電

18、位標(biāo)測可能有助于確定房顫的基質(zhì)，特別是非肺靜脈起源的房顫基質(zhì)，并提高房顫消融的成功率。
　　 2、低強(qiáng)度右迷走神經(jīng)干刺激預(yù)防心房顫動所致的心房重構(gòu)的實驗研究
　　 目的：用非接觸標(biāo)測系統(tǒng)行右心房全心腔等電位標(biāo)測，驗證低強(qiáng)度頸右迷走神經(jīng)干刺激是否能夠抑制房顫誘導(dǎo)的心房急性電重構(gòu)。
　　 方法：16條雄性犬分為2組，開胸及標(biāo)測電極的放置和多電極診斷球囊的放置及右心房的三維重建同第一部分。每條犬均接受GRASS刺激儀對

19、左心耳的快速起搏，頻率為20HZ，脈寬為0.1ms，刺激強(qiáng)度為左心耳起搏閾值的10倍。每條犬均剪開右側(cè)頸部皮膚，小心分離右側(cè)斜方肌，在頸動脈鞘內(nèi)分離出右側(cè)頸迷走神經(jīng)干，將特氟龍包被的銀質(zhì)導(dǎo)線頭端絕緣層剝離并通過中空的針頭置入頸迷走神經(jīng)干內(nèi)，置入兩根形成刺激回路。刺激時能引起明顯竇性心率下降(大于20％)或房室傳導(dǎo)阻滯的最低電壓定義為閾值電壓。低強(qiáng)度刺激則定義為閾值電壓的50％，頻率為20HZ，脈寬為0.1ms。實驗組1(對照組，n=8)

20、，實驗犬僅接受3個小時的左心耳快速起搏(RAP)，在基線和每個小時末測量ERP和WOV。記錄基線及起搏1h、2h、3h一段約2分鐘的竇性心律和房顫心律，用DSM功能鍵進(jìn)行竇律和房顫心律下行右心房全心腔等電位標(biāo)測，用Marker功能鍵進(jìn)行低電壓區(qū)和正常電壓區(qū)面積以及房顫心律下碎裂電位區(qū)和正常電壓區(qū)的面積計算。記錄基線及起搏后每小時竇性心率和房顫心律的周長。實驗組2(n=8)：實驗犬同時接受3個小時的左心耳快速起搏和低強(qiáng)度頸迷走神經(jīng)干刺激，

21、也在基線和每個小時末測量ERP和WOV。記錄基線及起搏1h、2h、3h一段約2分鐘的竇性心律和房顫心律，用DSM功能鍵進(jìn)行竇律和房顫心律下行右心房全心腔等電位標(biāo)測，用Marker功能鍵進(jìn)行低電壓區(qū)和正常電壓區(qū)面積以及房顫心律下碎裂電位區(qū)和正常電壓區(qū)面積的計算。記錄基線及起搏后每小時竇性心率和房顫心律的周長。
　　 結(jié)果：實驗組1：在RAP3小時后，心房各測量點的ERP進(jìn)行性縮短和∑WOV進(jìn)行性增大?；€水平ERP和RAP3小時后

22、比較，左上肺靜脈、右上肺靜脈、右下肺靜脈、左心耳和右心耳部位ERP均顯著下降，達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異，左下肺靜脈有明顯下降趨勢，但未達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異。實驗組2，RAP+LL-VNS3小時后，各肺靜脈及左右心耳部位ERP無明顯下降趨勢。實驗組1，RAP誘發(fā)房顫3小時后，總的房顫誘發(fā)窗口(∑WOV)較基線時比較明顯升高(55.00±18.20VS165.5±31.16，p<0.01)。實驗組2，RAP4+LL-VNS3小時后，和基線時比較，.∑WOV和基

23、線水平無明顯增加(28.25±8.19VS28.50±6.13，p=NS)。實驗組1，，全心腔DSM等電位標(biāo)測顯示竇性心律下低電壓區(qū)面積在RAP3小時后較基線水平顯著增加(2.4±0.89VS0.14±0.12，p<0.01)，而正常電壓區(qū)面積顯著減少(44.60±4.04VS55.85±3.36，p<0.001)。實驗組1起搏3小時后房顫心律下碎裂電位較起搏一小時明顯增加(36.29±6.294VS26.81±5.076，p<0.05

24、)，而房顫心律下正常電壓區(qū)有明顯減少趨勢，但無顯著差異(10.31±1.856VS6.588±1.839，p>0.05)。實驗組2：RAP+LL-VNS3小時后，和基線時比較，全心腔DSM等電位標(biāo)測顯示竇性心律下低電壓區(qū)面積在RAP3小時后較基線水平無明顯增加(1.18±0.77VS0.79±0.29，p=NS)，正常電壓區(qū)面積無明顯減少(40.85±2.32VS44.11±2.98，p=NS)。實驗組2起搏3小時后房顫心律下碎裂電位和