SQ0801023在大鼠體內(nèi)的組織分布和藥動(dòng)學(xué)初步研究.pdf

1、腫瘤血管靶向藥物(vascular targeting agents，VTAs)，是可以快速、廣泛且有選擇性地造成已存在腫瘤血管損傷的藥物，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞因缺乏氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)而死亡。SQ0801023是初次合成篩選發(fā)現(xiàn)的新型腫瘤血管抑制劑(vascular disrupting agents，VDAs)候選化合物。SQ0801023與Combretastatin A4的結(jié)構(gòu)以及藥理作用相似，且抗腫瘤活性更優(yōu)。本研究以具有抗腫瘤活性的S

2、Q0801023為研究對(duì)象，以闡明該藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)行為為研究目標(biāo)，建立了能夠滿足生物樣品中SQ0801023濃度測(cè)定的分析法，并對(duì)其在大鼠體內(nèi)吸收和分布的藥代動(dòng)力學(xué)過程和特點(diǎn)進(jìn)行了較為系統(tǒng)的研究，主要得出以下結(jié)論:
　　采用化學(xué)動(dòng)力學(xué)模型，研究體內(nèi)特定pH環(huán)境(1.5，6.5，7.4，7.8，12.5)和不同溫度下(25，37，60，80℃)SQ0801023的降解動(dòng)力學(xué)。采用HPLC方法測(cè)定殘留SQ0801023含量，并以

3、SQ0801023濃度的對(duì)數(shù)值與時(shí)間進(jìn)行線性關(guān)系考察。該結(jié)果表明:SQ0801023在不同pH值溶液中、在不同溫度條的降解行為均符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)。在不同溫度下降解反應(yīng)的活化能Ea值分別為90.1，34.67，32.07，35.75，43.42kJ·mol-1。研究結(jié)果證明，SQ0801023的降解行為具有明顯的溫度和pH依賴性。
　　建立了HPLC方法測(cè)定大鼠血漿中SQ0801023的質(zhì)量濃度。采用Agilent Zorbax XD

4、B-C18柱，乙腈-水(45∶55，v/v)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為281nm，流速為1.0mL·min-1，柱溫為30℃，內(nèi)標(biāo)為SQ0801021。血漿樣品預(yù)處理方法為正己烷異-丙醇(95∶5，v/v)液液萃取法。分析方法的定量下限為0.200μg·mL-1，在0.200～50.0μg·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。經(jīng)方法學(xué)確證，所建立的分析方法適合于SQ0801023血漿樣品的測(cè)定。將該方法應(yīng)用于SQ0801023在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)研

5、究。Sprague-Dawley大鼠尾靜脈注射SQ0801023(30mg·kg-1)后，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC0-t為(3.66±0.70)μg·h·mL-1，AUC0-∞為（3.78±0.70）μg·h·mL-1，t1/2為（0.22±0.10）h，ρmax為（17.3±3.90）μg·mL-1.Sprague-Dawley雄性大鼠18只，隨機(jī)分為3組，經(jīng)尾靜脈注SQ0801023藥液(30mg·kg-1)。分別于給藥后0.083h、

6、0.250h和0.500h各處死一組大鼠，取其心、肝、脾、肺、腎、胃、腸和腦組織，吸干，稱重，于-20℃貯存。采用HPLC方法測(cè)定SQ0801023在各組織中的濃度，觀察SQ0801023在大鼠體內(nèi)的組織分布特征。組織分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，單次尾靜脈注射SQ0801023(30mg·kg-1)，給藥后0.083h大部分組織中SQ0801023的濃度即達(dá)到峰值，0.500h后各組織中的藥物濃度均顯著下降。SQ0801023主要分布在肝和小腸組