苦參堿在異丙腎上腺素致急、慢性心臟肥厚大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)和組織分布研究.pdf

1、目的：
　　心臟肥厚臨床常見，苦參堿對(duì)心臟具有保護(hù)作用，本文旨在前期研究基礎(chǔ)上，建立異丙腎上腺素（isoproterenol,ISO）致急、慢性心臟肥厚大鼠模型，研究苦參堿在不同程度心臟肥厚大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)與組織分布變化。
　　方法：
　　1.大鼠心臟肥厚模型的建立與評(píng)價(jià)
　　建立ISO誘導(dǎo)的急、慢性心臟肥厚大鼠模型。觀察各組大鼠一般情況、超聲心動(dòng)技術(shù)獲得大鼠心臟功能參數(shù)、剖取心臟稱重計(jì)算心重指數(shù)。
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2、.苦參堿在心臟肥厚模型大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究
　　建立ISO誘導(dǎo)的急、慢性心臟肥厚大鼠模型。灌胃給予苦參堿后，于不同時(shí)間點(diǎn)采血待測。根據(jù) FDA生物樣本分析方法驗(yàn)證指南，建立測定血漿中苦參堿的濃度的HPLC-MS/MS方法，觀察苦參堿在ISO誘導(dǎo)的急、慢性心臟肥厚大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)變化。
　　3.苦參堿在心臟肥厚模型大鼠體內(nèi)的組織分布研究
　　建立ISO誘導(dǎo)的急、慢性心臟肥厚大鼠模型。根據(jù)苦參堿藥動(dòng)學(xué)特征，灌胃給予苦參堿后，

3、于吸收相、分布相、消除相各取一點(diǎn)，剖取心、肝、脾、肺，腎和腦，處理后測定各器官組織中苦參堿的藥物濃度，考察苦參堿在ISO誘導(dǎo)的急、慢性心臟肥厚大鼠體內(nèi)組織分布情況。
　　結(jié)果：
　　1.大鼠心臟肥厚模型的建立與評(píng)價(jià)
　　超聲心動(dòng)圖顯示，急性心臟肥厚模型組大鼠左心室前壁厚度及左心室后壁厚度兩參數(shù)較對(duì)照組顯著增大（P<0.01），而左心室舒張/收縮末期內(nèi)徑、射血分?jǐn)?shù)和短軸縮短率不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；慢性心臟肥厚

4、模型組大鼠左心室前壁厚度、左心室后壁厚度、左心室收縮末期內(nèi)徑顯著增大（P<0.01），左心室舒張末期內(nèi)徑不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），計(jì)算出的射血分?jǐn)?shù)和短軸縮短率顯著減小（P<0.01）。
　　2.苦參堿在心臟肥厚模型大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究
　　苦參堿線性范圍為10-3000 ng·mL-1，血漿及大鼠各個(gè)組織中苦參堿的定量下限為10 ng·mL-1，苦參堿質(zhì)控樣品批內(nèi)及批間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差均小于15%，提取回收率為78.4±

5、11.0%。與對(duì)照組相比，給藥后苦參堿在急性心臟肥厚模型組大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在慢性心臟肥厚模型組大鼠體內(nèi)藥峰濃度、達(dá)到最大血藥濃度所需的時(shí)間與藥時(shí)曲線下面積均顯著增加（P<0.01），而消除速率顯著降低（P<0.01）；與對(duì)照組比較，得慢性心臟肥厚模型組藥時(shí)曲線下面積與達(dá)峰時(shí)間增加，消除率降低。
　　3.苦參堿在心臟肥厚模型大鼠體內(nèi)的組織分布研究。
　　口服苦參堿后，在對(duì)照組大鼠組織內(nèi)，藥物含量依次為肝、

6、腎、脾、肺、腦、心；在急性心臟肥厚模型大鼠組織內(nèi)為肝、腎、脾、肺、心、腦；而在慢性心臟肥厚大鼠組織內(nèi)為脾、腎、肝、肺、腦、心。肝、脾、腎是主要分布器官，在心臟肥厚發(fā)展的不同階段，苦參堿組織分布情況有變化。
　　結(jié)論：
　　急性代償性心臟肥厚不影響苦參堿在大鼠血漿中的藥動(dòng)學(xué)過程，慢性病理性心臟肥厚可影響苦參堿在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征，苦參堿在體內(nèi)的暴露量增加，消除減慢；組織分布特征表明，苦參堿在逆轉(zhuǎn)心臟肥厚的同時(shí)，組織分布情況產(chǎn)