洛伐他汀發(fā)酵產(chǎn)物中雜質(zhì)成分的分離與鑒定.pdf

1、本文在綜述他汀類藥物(一類羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑)的藥理作用和臨床應(yīng)用，以及其中一個(gè)重要成員洛伐他汀的藥理研究進(jìn)展、生產(chǎn)現(xiàn)狀等的基礎(chǔ)上，認(rèn)為洛伐他汀的市場(chǎng)需求量還很大，甚至前景將更好。但技術(shù)發(fā)展使社會(huì)對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)品質(zhì)量要求越來越高，美國(guó)藥典要求洛伐他汀產(chǎn)品中雜質(zhì)總含量不超過1.0％，單雜質(zhì)含量不超過0.2％，除非能有充分的藥理數(shù)據(jù)證明雜質(zhì)成分的藥理作用與主成分一致，而且不具有其他的毒理作用。我國(guó)是洛伐他汀原料藥的主要生產(chǎn)國(guó)，為了適應(yīng)各

2、國(guó)藥典對(duì)洛伐他汀藥品的新要求，有必要對(duì)洛伐他汀產(chǎn)品中的雜質(zhì)進(jìn)行深入研究。首先得到單體化合物，鑒定它們的結(jié)構(gòu)，明確它們的性質(zhì)，然后闡明這些雜質(zhì)成分是在生產(chǎn)的哪一環(huán)節(jié)產(chǎn)生的，如何減少它們的產(chǎn)生，在純化過程中如何除去它們；同時(shí)累積足夠的雜質(zhì)單體化合物，進(jìn)行藥理和毒理研究。
　　 本文的主要研究?jī)?nèi)容就是對(duì)洛伐他汀發(fā)酵產(chǎn)物的雜質(zhì)成分進(jìn)行了分離純化，并鑒定它們的結(jié)構(gòu)。本文以洛伐他汀提取純化最后步驟的結(jié)晶母液為原料，反復(fù)應(yīng)用硅膠柱色譜、硅膠制

3、備TLC、反相硅膠柱色譜、半制備HPLC等方法，從中分離得到6個(gè)雜質(zhì)單體化合物；綜合運(yùn)用波譜學(xué)方法，如FT-IR、1H-NMR、13C-NMR、1H-1H COSY、HSQC、HMBC和MS等，鑒定了它們的結(jié)構(gòu)。這些化合物分別是：1，脫水Monacolin L(anhydromonacolin L)；2，脫水二氫洛伐他汀(anhydrodihydromonacolin K)；3，Monacolin L酸(acid form of Mon