Toll樣受體家庭與高脂血癥和胰島素抵抗的相關(guān)性研究.pdf

1、糖尿病由于其并發(fā)癥的危害已經(jīng)逐漸成為了世界健康問題，糖尿病與許多慢性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如肥胖、非酒精性脂肪性肝病、動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥和骨質(zhì)疏松等。既往研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)慢性炎癥，高脂血癥和胰島素抵抗間存在關(guān)聯(lián)性，而“糖尿病是糖脂病”概念的提出進(jìn)一步明確了糖尿病與脂代謝紊亂的關(guān)系，胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)是2型糖尿病，肥胖，非酒精性脂肪性肝病，動(dòng)脈粥樣硬化等代謝性疾病發(fā)生的共同病理基礎(chǔ)，同時(shí)也是這些疾病

2、的共有特征。
　　Toll樣受體(Toll-like Receptor, TLR)是模式識(shí)別受體亞類中的一組蛋白質(zhì)分子，廣泛表達(dá)于先天免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的細(xì)胞上，在巨噬細(xì)胞，上皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，實(shí)質(zhì)器官細(xì)胞，T細(xì)胞，B細(xì)胞，肥大細(xì)胞等細(xì)胞上均有其表達(dá)。TLR通過識(shí)別入侵的病原體介導(dǎo)感染所致的炎癥，并且活化下游信號(hào)通路，促進(jìn)前炎性因子標(biāo)記基因產(chǎn)物表達(dá)。近期研究發(fā)現(xiàn)組織損傷釋放的內(nèi)源性細(xì)胞因子和飽和脂肪酸來源的內(nèi)源性分子均可激活TL

3、R，這說明TLR不僅介導(dǎo)感染導(dǎo)致的炎性反應(yīng)，而且介導(dǎo)內(nèi)源性分子誘導(dǎo)的炎癥。
　　在過去十年中，TLR與糖尿病發(fā)病機(jī)制的研究已逐漸成為研究熱點(diǎn)之一，從臨床研究和動(dòng)物、細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)證實(shí)TLR4與胰島素抵抗和2型糖尿病發(fā)生密切相關(guān)，TLR9主要在1型糖尿病的發(fā)生中起作用，TLR2是否在2型糖尿病的發(fā)病中起作用仍然存在爭(zhēng)議，TLR家族中的其他成員與糖尿病的發(fā)生至今研究不多，并且TLR家族與高脂血癥的發(fā)生少見報(bào)道。因此本研究，我們首先測(cè)定

4、了包括TLR1到TLR10的10種受體在2型糖尿病人群和高脂血癥人群中的表達(dá)情況，并通過高脂飲食誘導(dǎo)胰島素抵抗大鼠的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，進(jìn)一步了解大鼠骨骼肌TLR1到TLR10的基因及蛋白表達(dá)與胰島素抵抗的關(guān)系，并初步探索藥物干預(yù)對(duì)TLR家族的影響，為改善脂代謝對(duì)胰島素抵抗的影響尋找新的靶點(diǎn)，本研究主要分為以下四部分。
　　第一部分、Toll樣受體家族基因表達(dá)與高脂血癥的關(guān)系
　　目的:檢測(cè)不同高脂血癥人群外周血單核細(xì)胞TLR1-10

5、的基因表達(dá)水平與正常人的差異。
　　方法:臨床樣本來自河北省人民醫(yī)院體檢中心，高脂血癥組182例，年齡26歲-45歲（35.55±4.77歲），其中男性113例，女性69例。根據(jù)血脂水平分為單純高甘油三酯血癥組(Hypertriglyceridemia Group，HTGgroup)43例，單純高膽固醇血癥組（Hypercholesterolemia Group，HTCgroup）84例，高膽固醇和高甘油三酯的混合型高脂血癥組(M

6、ixedHyperlipidemia Group，MHL group)55例，另外選擇與高脂血癥組年齡、性別相匹配的健康體檢者68例作為正常對(duì)照組(Control Group，Congroup)，平均年齡34.68±4.27歲，其中男性40例，女性28例。收集所有受試者的身高，體重，腰圍(Waist)，并計(jì)算體重指數(shù)(Body Mass Index，BMI)，同時(shí)采集受試者清晨空腹靜脈血標(biāo)本送檢甘油三酯，膽固醇及其他生化項(xiàng)目，并留取靜脈

7、全血應(yīng)用聚蔗糖泛影葡胺離心分層沉淀法分離外周血單核細(xì)胞(Peripheral Blood Mononuclear Cells，PBMCs)，然后用Trizol法提取總RNA并用RT-PCR的方法檢測(cè)TLR1-10的mRNA表達(dá)情況。
　　結(jié)果:
　　1.一般資料和生化指標(biāo)比較單純高甘油三酯血癥組和單純高膽固醇組及混合高脂血癥組的性別，年齡，體重指數(shù)與正常對(duì)照組比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別（P＞0.05），混合高脂血癥組的腰圍大于正常對(duì)

8、照組，但兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(85.29±9.42cm vs82.97±7.52cm，P＞0.05)，高膽固醇血癥組和高甘油三酯血癥組腰圍分別為82.44±8.36cm和82.44±6.54cm，與對(duì)照組比較無明顯差異(P＞0.05)，高甘油三酯血癥組的甘油三酯水平明顯高于正常對(duì)照組（2.66±0.45mmol/L vs0.87±0.30mmol/L，P＜0.05），而高膽固醇血癥組的膽固醇水平明顯高于正常對(duì)照組（6.12±0.20mmo

9、l/L vs4.46±0.63，P＜0.05），混合高脂血癥組的膽固醇和甘油三酯均明顯高于正常對(duì)照組(TC:6.20±0.30mmol/L vs4.46±0.63, P＜0.05; TG:2.64±0.49mmol/L vs0.87±0.30mmol/L, P＜0.05)。
　　2.外周血單核細(xì)胞TLR家族基因表達(dá)比較TLR1和TLR8的基因表達(dá)水平三組高脂血癥人群均明顯高于正常對(duì)照組，混合高脂血癥組水平最高，其次為高膽固醇血癥組

10、，三組高脂血癥人群TLR表達(dá)水平比較高甘油三酯血癥組明顯低于混合高脂血癥組(TLR1:1.53±0.48 vs2.13±0.86, P＜0.05; TLR8:1.12±0.27 vs1.48±0.42,P＜0.05)。TLR2和TLR9的基因表達(dá)水平高脂組均明顯高于正常對(duì)照組，但三個(gè)高脂組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。TLR3和TLR4在高脂組外周血單核細(xì)胞的基因表達(dá)水平均明顯高于正常對(duì)照組(P＜0.05)，高脂組以高膽固醇血癥組最高，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

11、發(fā)現(xiàn)HTC組外周血單核細(xì)胞TLR3和TLR4的基因表達(dá)水平明顯高于MHL組(TLR3:2.09±0.83 vs1.67±0.49，P＜0.05;TLR4:2.08±0.51 vs1.63±0.41，P＜0.05)TLR5-7在各組外周血單核細(xì)胞的基因表達(dá)均以混合高脂血癥組最高，與其他三組相比均有顯著差異(P＜0.05)，高膽固醇血癥組和高甘油三酯血癥組的水平也較正常對(duì)照組顯著升高(P＜0.05)。TLR10的表達(dá)三個(gè)高脂組也高于對(duì)照組，

12、但混合高脂組與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（1.14±0.63 vs1.03±0.30，P＞0.05），并且三個(gè)高脂組間比較也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。
　　結(jié)論:
　　1.高脂血癥人群外周血單核細(xì)胞的的TLR1-10基因表達(dá)水平均較對(duì)照組明顯升高。
　　2.TLR1、TLR3、TLR4和TLR8主要與膽固醇水平升高有關(guān);TLR5-7與膽固醇和甘油三酯升高均有關(guān)，并且膽固醇和甘油三酯升高對(duì)于TLR5-7有協(xié)同效應(yīng);TLR2和TLR9與高

13、脂血癥類型無關(guān)。
　　第二部分、Toll樣受體家族基因表達(dá)與2型糖尿病的關(guān)系
　　目的:探討糖調(diào)節(jié)受損和2型糖尿病人群外周血單核細(xì)胞TLR1-10的基因表達(dá)水平與正常人的差異。
　　方法:臨床樣本來自河北省人民醫(yī)院體檢中心，高血糖組104例，年齡26歲-47歲（34.39±4.78歲），其中男性67例，女性37例。根據(jù)血糖情況分為糖調(diào)節(jié)受損組（Impaired Glucose Regulation Group，IGR

14、group）37例和2型糖尿病組(Type2 Diabetic Mellitus Group，T2DM group)67例，另外選擇年齡、性別相匹配的健康體檢者68例作為正常對(duì)照組（Control Group，Con group）。收集所有受試者的身高，體重，腰圍(Waist)，并計(jì)算體重指數(shù)(Body Mass Index，BMI)，同時(shí)采集受試者清晨空腹靜脈血標(biāo)本送檢空腹血糖，空腹胰島素及其他生化項(xiàng)目，并留取靜脈全血待測(cè)基因水平，囑

15、患者正常進(jìn)食早餐，并抽血檢測(cè)餐后兩小時(shí)血糖，外周血單核細(xì)胞（Peripheral Blood Mononuclear Cells，PBMCs）分離采用聚蔗糖泛影葡胺離心分層沉淀法，然后采用Trizol法提取總RNA并用RT-PCR的方法檢測(cè)TLR1-10的mRNA表達(dá)情況。
　　結(jié)果:
　　1.臨床和生化指標(biāo)比較2型糖尿病組和糖調(diào)節(jié)受損組兩組受試者在性別，年齡，體重指數(shù)方面與正常對(duì)照組比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別（P＞0.05），三組

16、間的腰圍比較也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且三組的腰圍均數(shù)相似（T2DM:82.94±6.32cm; IGR:82.78±5.62cm; Con:82.97±7.52cm，P＞0.05），無論空腹血糖還是餐后兩小時(shí)血糖2型糖尿病組與糖調(diào)節(jié)受損組均明顯高于正常對(duì)照組(P＜0.05)，并且與胰島素抵抗指數(shù)的高低情況一致，2型糖尿病組HOMA-IR最高，達(dá)到1.98±0.33，糖調(diào)節(jié)受損組次之，為1.84±0.42，正常對(duì)照組最低(1.28±0.20)。<

17、br>　　2.外周血單核細(xì)胞TLR家族基因表達(dá)比較TLR1-3，TLR6，TLR8和TLR9在糖調(diào)節(jié)受損組和2型糖尿病組的表達(dá)水平均明顯高于正常對(duì)照組，并且2型糖尿病組與IGR組比較也顯著升高;TLR4和TLR7在高血糖組外周血單核細(xì)胞的基因表達(dá)顯著高于正常對(duì)照組，但2型糖尿病組與糖調(diào)節(jié)受損組比較則顯著降低(TLR4:1.51±0.34 vs1.70±0.41，P＜0.05; TLR7:1.57±0.32 vs1.71±0.41，P＜0

18、.05);TLR5和TLR10在IGR組和T2DM組的水平顯著高于正常對(duì)照組，2型糖尿病組的TLR5水平高于IGR組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別（1.46±0.46 vs1.35±0.28，P＞0.05），TLR10在IGR組和T2DM組的表達(dá)水平相似（1.24±0.30 vs1.22±0.45，P＞0.05）。分別以TLR1-TLR10為自變量，以HOMA-IR為因變量做直線相關(guān)分析，結(jié)果顯示HOMA-IR與TLR1-9存在直線相關(guān)關(guān)系。

19、　　結(jié)論:
　　1.TLR1-3、TLR6、TLR8和TLR9在糖尿病前期和2型糖尿病人群中的外周血單核細(xì)胞的基因表達(dá)均增加，且在2型糖尿病人群中的表達(dá)顯著高于在糖尿病前期人群中的表達(dá)。
　　2.TLR4和TLR7在糖尿病前期和2型糖尿病人群中的外周血單核細(xì)胞的基因表達(dá)均增加，但在糖尿病前期人群中的表達(dá)顯著高于在2型糖尿病人群中的表達(dá)。
　　3.TLR5和TLR10在糖尿病前期和2型糖尿病人群中的外周血單核細(xì)胞的基因表

20、達(dá)均增加，但2型糖尿病人群和糖尿病前期人群比較無明顯差別。
　　4.TLR1-9與胰島素抵抗密切相關(guān)。
　　第三部分、高脂飲食大鼠骨骼肌Toll樣受體家族的表達(dá)與胰島素抵抗
　　目的:應(yīng)用高脂飲食干預(yù)的方法造就胰島素抵抗大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，檢測(cè)其胰島素敏感組織骨骼肌的TLR1-10的表達(dá)水平，探討骨骼肌TLR的表達(dá)與胰島素抵抗的關(guān)系。
　　方法:雄性SD大鼠48只，體重120-150g，適應(yīng)性喂養(yǎng)2周后，隨機(jī)分為正常對(duì)

21、照組(Control group，Con group)16只和高脂組（High-fat dietgroup，HFgroup）32只，對(duì)照組給予基礎(chǔ)飼料，高脂組給予高脂飼料，普通飼料和高脂飼料的原料均購(gòu)自河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，自行按配方配置高脂飼料，基礎(chǔ)飼料熱量構(gòu)成比為碳水化合物65.5％，脂肪10.3％，蛋白質(zhì)24.2％，;高脂飼料熱量構(gòu)成比為碳水化合物和蛋白質(zhì)各20.1％，脂肪59.8％，所有大鼠均自由進(jìn)食與飲水。干預(yù)6周后每組隨

22、機(jī)抽取6只進(jìn)行清醒狀態(tài)下的高胰島素正常葡萄糖鉗夾試驗(yàn)計(jì)算葡萄糖輸注率(Glucose Infusion Rate，GIR)評(píng)價(jià)胰島素敏感性，同時(shí)留取血樣檢測(cè)血甘油三酯(Triglyceride，TG)、總膽固醇(Total Cholesterin，TC)、高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白(Low DensityLipoprotein，LDL)和極低密度脂蛋白(very Low Den

23、sity Lipoprotein，VLDL)，凍存骨骼肌組織待測(cè)TLR基因和蛋白表達(dá)水平，基因檢測(cè)采用RT-PCR的方法，蛋白檢測(cè)采用Western blot方法。
　　結(jié)果:
　　1.兩組間體重、空腹血糖和GIR比較分組喂養(yǎng)6周后兩組比較高脂組的體重和空腹血糖均明顯高于普通飼料對(duì)照組（485.99±22.32g vs450.83±25.94g，P＜0.05;5.26±0.48mmol/L vs4.28±0.42 mmol/

24、L，P＜0.05）。高脂組的GIR明顯低于正常對(duì)照組（14.09±1.40 mg/Kg/min vs27.14±0.73 mg/Kg/min，P＜0.05），另外檢測(cè)血脂發(fā)現(xiàn)高脂組的TC、TG、LDL、VLDL水平均明顯高于對(duì)照組，而HDL水平則低于對(duì)照組，繼續(xù)高脂干預(yù)8周發(fā)現(xiàn)14周后高脂組無論體重還是血糖均更高于對(duì)照組，14周與6周相比，無論對(duì)照組還是高脂組14周的體重和血糖均高于6周，且達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，而血脂水平比

25、較兩組的血脂水平在14周時(shí)變化不大，僅正常對(duì)照組的LDL和VLDL有顯著升高(LDL:0.41±0.02mmol/L vs0.35±0.02nmol/L，P＜0.05;VLDL:0.16±0.05mmol/L vs0.07±0.02mmol/L,P＜0.05)，兩組的GIR14周和6周比較高脂組的GIR減低更為明顯（11.72±1.64mg/Kg/min vs14.09±1.40 mg/Kg/min，P＜0.05）而對(duì)照組則無明顯變化(

26、27.49±1.23mg/Kg/min vs27.14±0.73 mg/Kg/min,P＞0.05)。
　　2.大鼠骨骼肌TLR基因表達(dá)水平比較高脂組大鼠骨骼肌的TLR1-10基因表達(dá)在6周和14周時(shí)均較正常對(duì)照組顯著升高，14周與6周比較高脂組TLR1，TLR5，TLR7和TLR8的基因表達(dá)水平無明顯變化，高脂組TLR2和TLR4在14周時(shí)的水平較6周時(shí)下降而TLR3，TLR6，TLR9和TLR10則升高，但這種變化均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差

27、異(P＞0.05)。
　　3.大鼠骨骼肌TLR蛋白表達(dá)水平比較無論是6周還是14周，高脂組大鼠骨骼肌的TLR蛋白水平均高于正常對(duì)照組，但在6周時(shí)TLR5的蛋白表達(dá)水平在兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（1.17±0.24 vs0.96±0.06，P＞0.05）。高脂組骨骼肌TLR1-3，TLR5，TLR6和TLR10的蛋白的表達(dá)水平在14周時(shí)明顯高于6周，并且TLR1和TLR6的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（TLR1:1.75±0.24 vs1.3

28、4±0.21，P＜0.05; TLR6:1.99±0.23 vs1.30±0.17，P＜0.05）。14周時(shí)高脂組骨骼肌的TLR4和TLR7-9表達(dá)水平較6周時(shí)下降，并且TLR7與TLR8差異顯著（TLR7:1.27±0.18vs1.66±0.17,P＜0.05; TLR6:1.49±0.19 vs1.96±0.21,P＜0.05）。
　　結(jié)論:
　　1.高脂飲食干預(yù)6周可導(dǎo)致大鼠血脂水平升高，葡萄糖輸注率明顯降低，形成胰島

29、素抵抗大鼠動(dòng)物模型。
　　2.高脂誘導(dǎo)的胰島素抵抗大鼠骨骼肌的TLR1-10基因和蛋白表達(dá)水平均顯著升高，TLR1和TLR6與胰島素抵抗的程度更為密切，隨高脂喂養(yǎng)時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸增加。
　　第四部分、藥物干預(yù)對(duì)高脂飲食大鼠骨骼肌Toll樣受體家族表達(dá)的影響
　　目的:通過改善胰島素抵抗的藥物干預(yù)，進(jìn)一步了解TLR家族與胰島素抵抗和血脂紊亂的關(guān)系，以探索治療胰島素抵的新靶點(diǎn)。
　　方法:于造模成功時(shí)即高脂干預(yù)6周時(shí)，

30、正常對(duì)照組剩余大鼠繼續(xù)給予普通飼料作為對(duì)照組(Control group，Con group)，高脂組隨機(jī)分為高脂對(duì)照組（High-fat diet group，HF group），津力達(dá)干預(yù)組(Jin Li Da group，JLD group)和吡咯列酮干預(yù)組（Pioglitazone group，Ptz group），津力達(dá)組給藥劑量為1.5g/Kg.d，吡咯列酮組給藥劑量4.5mg/Kg.d，津力達(dá)和吡咯列酮均搗碎后用0.5％的

31、羥甲基纖維素鈉溶解后進(jìn)行灌胃給藥，津力達(dá)藥物濃度為0.375g/ml，吡咯列酮藥物濃度為1.125mg/ml，正常對(duì)照組和高脂對(duì)照組給予0.5％的羥甲基纖維素鈉4ml/Kg.d灌胃以除外灌胃操作對(duì)大鼠的影響;動(dòng)物飼養(yǎng)每籠2只，明暗周期為12h(6am-6 pm)，室溫20℃-23℃。普通飼料及高脂飼料的原料均購(gòu)自河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，高脂飼料的配比為每公斤飼料含飼料配比為每公斤飼料含面粉100g、豆粕330g、大豆粉200g、魚粉2

32、0g、豬油300g、麩皮20g骨粉30g，基礎(chǔ)飼料熱量構(gòu)成比為碳水化合物65.5％，脂肪10.3％，蛋白質(zhì)24.2％;高脂飼料熱量構(gòu)成比為碳水化合物和蛋白質(zhì)各20.1％，脂肪59.8％，所有大鼠均自由進(jìn)食與飲水。干預(yù)8周后所有大鼠進(jìn)行清醒狀態(tài)下的高胰島素正常葡萄糖鉗夾試驗(yàn)計(jì)算葡萄糖輸注率(Glucose Infusion Rate，GIR)評(píng)價(jià)胰島素敏感性，同時(shí)留取血樣檢測(cè)血甘油三酯(Triglyceride，TG)、總膽固醇(Tota

33、l Cholesterin，TC)、高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL）和極低密度脂蛋白（very Low Density Lipoprotein，VLDL），凍存骨骼肌組織待測(cè)TLR基因和蛋白表達(dá)水平，基因檢測(cè)采用RT-PCR的方法，蛋白檢測(cè)采用Westernblot方法。
　　結(jié)果:
　　1.各組間體重、空腹血糖和

34、GIR比較藥物干預(yù)前高脂組和藥物干預(yù)組的體重均明顯高于正常對(duì)照組，而與高脂組比較藥物干預(yù)組和高脂對(duì)照組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;藥物干預(yù)8周高脂組和藥物干預(yù)組體重仍顯著高于正常對(duì)照組，但兩個(gè)藥物干預(yù)組的體重則較高脂對(duì)照組明顯降低。HF組，JLD組和Ptz組的空腹血糖均明顯高于正常對(duì)照組，14周時(shí)正常對(duì)照組和高脂組及津力達(dá)組的空腹血糖均有所升高，而吡咯列酮組的血糖較6周時(shí)下降，統(tǒng)計(jì)學(xué)發(fā)現(xiàn)各組的變化均達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。14周各組的血糖比較發(fā)現(xiàn)高脂組和

35、津力達(dá)組明顯高于正常對(duì)照組，津力達(dá)組與高脂對(duì)照組比較無明顯差別（6.25±0.19 mmol/L vs6.32±0.27 mmol/L，P＞0.05），吡咯列酮藥物干預(yù)組與對(duì)照組比較稍有升高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別（5.15±0.45 mmol/L vs4.97±0.25mmol/L，P＞0.05）。清醒狀態(tài)下高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)測(cè)定兩組的葡萄糖輸注率發(fā)現(xiàn)高脂組的GIR明顯低于正常對(duì)照組（11.72±1.64mg/Kg/min vs27.4

36、9±1.23mg/Kg/min，P＜0.05），津力達(dá)干預(yù)組的GIR明顯高于高脂對(duì)照組，與正常對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（28.10±1.77mg/Kg/min vs27.49±1.23mg/Kg/min，P＞0.05），吡咯列酮干預(yù)組的胰島素敏感性最高，GIR達(dá)到了31.27±1.40 mg/Kg/min，與正常對(duì)照組比較差異顯著(P＜0.05)。
　　2.藥物干預(yù)8周后各組的血脂比較高脂組的TC、TG、LDL、VLDL水平均明顯高

37、于正常對(duì)照組，而HDL水平較對(duì)照組明顯減低(P＜0.05)。津利達(dá)和吡咯列酮干預(yù)后高脂組的血脂情況均有明顯改善，津利達(dá)給予每日每公斤體重1.5g可以明顯降低高脂組的TC、TG、LDL、VLDL水平，并且升高HDL水平。吡咯列酮組的TC、TG、LDL、VLDL水平也較高脂對(duì)照組明顯降低，而HDL較高脂對(duì)照組明顯升高(0.48±0.02mmol/L vs0.4±0.02 mmol/L，P＜0.05)?？傮w來看吡咯列酮對(duì)血脂的改善作用弱于津利

38、達(dá)。
　　3.藥物干預(yù)8周后各組骨骼肌TLR基因表達(dá)水平比較高脂組與對(duì)照組比較骨骼肌TLR1-10的基因表達(dá)水平均明顯升高，JLD組和Ptz組的TLR基因表達(dá)水平較高脂組明顯下降，并且津利達(dá)組的TLR3，TLR4和TLR6的水平雖然高于Con組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），Ptz組與正常對(duì)照組比較所有TLR基因表達(dá)水平均升高，但只有TLR2和TLR7，TLR8達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　4.藥物干預(yù)8周后各組骨骼肌TLR蛋白

39、表達(dá)水平比較高脂組骨骼肌TLR蛋白表達(dá)水平較Con組升高，但TLR7的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（1.27±0.18 vs1.02±0.06，P＞0.05），JLD組和Ptz組與高脂組比較TLR1-10均降低，但TLR5，TLR7和TLR10的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)吡咯列酮組的TLR1-4和TLR8、TLR9水平較津力達(dá)組更低，而TLR6的水平津力達(dá)組和吡咯列酮組相似(1.47±0.16vs1.46±0.33)。