脂聯(lián)素及其受體與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者胰島素抵抗的相關(guān)性研究.pdf

1、背景和目的：系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種常見的自身免疫性疾病，以自身抗體生成和多器官、多系統(tǒng)損害為特征。隨著診斷和治療技術(shù)的不斷進(jìn)步SLE患者的預(yù)后得到顯著改善，但血管疾病包括冠心病、中風(fēng)及外周血管疾病成為影響SLE患者預(yù)后的重要因素，心血管事件是僅次于感染排在第二位的導(dǎo)致SLE死亡的原因。胰島素抵抗(IR)是貫穿于多種代謝相關(guān)性疾病的主線，是促使糖尿病、高血壓、高脂血癥等多種代謝相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展的重要病理生理基礎(chǔ)。SLE患者合并IR

2、的情況目前國內(nèi)尚未見到較大規(guī)模較為系統(tǒng)的研究報告。脂聯(lián)素是一種由脂肪細(xì)胞分泌的多功能蛋白，在代謝相關(guān)疾病和IR的病生理過程中起著重要的作用，是近年來的研究熱點。然而，脂聯(lián)素與SLE的關(guān)系、它是否參與SLE患者IR的發(fā)生和發(fā)展目前尚不明確。激素需要通過其特異的受體介導(dǎo)才能發(fā)揮作用。脂聯(lián)素作為一種脂肪細(xì)胞因子具有維持能量代謝內(nèi)穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)免疫平衡、調(diào)控細(xì)胞增殖等重要作用，因此，脂聯(lián)素受體(AdipoR)被認(rèn)為是具有潛在應(yīng)用價值的新靶點。然而，

3、以往對AdipoR的研究都集中在其在組織器官上的表達(dá)，而AdipoR在外周血細(xì)胞上的表達(dá)情況鮮為人知。Pang等開創(chuàng)性地使用流式細(xì)胞技術(shù)檢測到健康人外周血單個核細(xì)胞上的AdipoR1/2表達(dá)，首次證實在人類外周血單個核細(xì)胞上同樣存在兩種受體的表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)提示脂聯(lián)素具有更為廣泛的免疫、炎癥調(diào)節(jié)作用，可能是將代謝紊亂、IR、炎癥和免疫聯(lián)系在一起的“橋”因子。通過對AdipoR在外周血細(xì)胞上表達(dá)的深入研究，可以進(jìn)一步從分子水平解析脂聯(lián)素在不

4、同疾病中的作用，將有助于揭示脂聯(lián)素在SLE等自身免疫性疾病和其他炎癥反應(yīng)中的作用機(jī)制。
　　 方法：
　　 1.以天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院感染免疫科住院確診的SLE患者120例和年齡、性別相匹配的41例我院體檢中心的健康體檢者為研究對象，采集身高、體重、腰圍、臀圍、血壓等臨床資料，并測定空腹血脂、血糖及胰島素水平，計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、Homa-β細(xì)胞功能指數(shù)(HBCI)和胰島素敏感指數(shù)(ISI)，進(jìn)行兩組間比

5、較。SLE患者依據(jù)SLEDAI評分將其分為緩解組73例、活動組47例；按年齡分為≥35歲組48例和<35歲組72例；依據(jù)亞太地區(qū)肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)將患者分為BMI≥25kg/m2肥胖組93例和BMI<25kg/m2的非肥胖組27例；以FINS=15mIu/L為切點，將其分為FINS升高組(FINS≥15mIu/L)39例和FINS正常組(FINS<15mIu/L)81例；以HOMA-IR=2.2為切點將其分為HOMA-IR≥2.2組51例和H

6、OMA-IR<2.2組69例；依據(jù)SLE患者近3個月糖皮質(zhì)激素(以下簡稱為激素)使用劑量將其分為未使用激素組32例、激素<7.5mg/d組18例和激素≥7.5mg/d組70例，分別進(jìn)行組間比較。采用直線相關(guān)分析和多元回歸分析探討SLE患者HOMA-IR的相關(guān)影響因素。
　　 2.在第一部分的研究基礎(chǔ)上篩選SLE患者60例為病例組，年齡、性別相匹配的25例健康體檢者為對照組，采用酶聯(lián)免疫吸附方法(ELISA法)檢測血清脂聯(lián)素水平，

7、比較兩組間的臨床、生化指標(biāo)和血清脂聯(lián)素水平。按照第一部分中的SLE患者分組方法分別比較活動組與緩解組、年齡≥35歲組與<35歲組、肥胖組和非肥胖組、FINS升高組和FINS正常組、HOMA-IR≥2.2組和HOMA-IR<2.2組間的臨床、生化指標(biāo)和血清脂聯(lián)素水平。采用直線相關(guān)分析和多元回歸分析探討SLE患者血清脂聯(lián)素水平的相關(guān)影響因素。
　　 3.采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測15例SLE患者和20例健康體檢者外周血CD14+單核細(xì)胞、

8、CD3+T淋巴細(xì)胞、CD19+B淋巴細(xì)胞和CD56+NK細(xì)胞表面AdipoR1和AdipoR2表達(dá)。分別比較病例組和對照組外周血上述4種單個核細(xì)胞上的AdipoR1和AdipoR2表達(dá)水平。并將SLE患者分為活動組和緩解組、激素治療組和非激素治療組、HOMA-IR≥2.2組和HOMA-IR<2.2組分別比較各組間外周血單個核細(xì)胞上的AdipoR1和AdipoR2表達(dá)水平，探討SLE疾病活動、激素治療和合并IR對Adipo R1/R2表達(dá)

9、的影響。
　　 結(jié)果：
　　 1.SLE組的WHR、BF％、TG高于正常對照組，HDL低于正常對照組。提示SLE組患者出現(xiàn)體脂含量升高和腹型肥胖，且存在脂代謝異常。SLE組的FINS、HOMA-IR和HOMA-HBCI均高于對照組，ISI較對照組減低，提示SLE組存在IR。分組比較結(jié)果顯示SLE≥35歲組的BMI、BF％、舒張壓和HDL高于<35歲組，提示體質(zhì)量超重、體脂含量升高、高血壓及高脂血癥更多見于年齡較大的患者。

10、與非肥胖組相比肥胖組患者的FINS和HOMA-IR明顯增高，ISI明顯減低，提示肥胖患者的IR傾向更加明顯?；顒咏M和緩解組SLE患者的WHR、BF％、CRP、TG和HOMA-IR分別高于正常對照組，F(xiàn)BG和FINS水平活動組患者高于正常對照組，而緩解組與正常對照之間無差異。SLE患者未使用激素組、激素<7.5mg/d組和激素≥7.5mg/d組三組的FINS、HOMA-IR和HOMA-HBCI組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，高FINS血癥組的患者H

11、OMA-IR較高，而ISI較低，提示SLE合并高FINS血癥患者胰島素敏感性減低，具有更為顯著的IR傾向。SLE患者HOMA-IR≥2.2組的BMI、WHR、FBG和FINS顯著高于HOMA-IR<2.2組，相反地ISI顯著低于HOMA-IR<2.2組。提示IR更多見于體重升高和腹型肥胖的患者；且這部分患者的FBG和FINS也相應(yīng)升高。相關(guān)性分析顯示HOMA-IR與BMI、CRP、FBG、FINS和HOMA-HBCI正相關(guān)，與TG、IS

12、I呈負(fù)相關(guān)。多元回歸分析結(jié)果顯示SLE患者FINS的獨立影響因素為：BMI、CRP、TG、HOMA-m和ISI；HOMA-IR的獨立影響因素為：BMI、ISI、FINS和FBG。
　　 2.SLE組血清脂聯(lián)素水平高于正常對照組。分組比較SLE活動組與緩解組、年齡≥35歲組與<35歲組之間的脂聯(lián)素水平無差異，肥胖組脂聯(lián)素水平低于非肥胖組，F(xiàn)INS升高組脂聯(lián)素水平低于FINS正常組，HOMA-IR≥2.2組脂聯(lián)素水平低于HOMA-I

13、R<2.2組。SLE患者未使用激素組、激素<7.5mg/d組和激素≥7.5mg/d組三組的血清脂聯(lián)素水平組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。相關(guān)性分析結(jié)果顯示SLE組血清脂聯(lián)素水平與CRP和ISI呈正相關(guān)，與BF％、WHR、FBG、FINS、和HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，與年齡、血壓、BMI、血脂、病程、疾病活動指標(biāo)(SLEDIA、IgG、C3和ds-DNA)等未見直線相關(guān)關(guān)系。多元回歸分析結(jié)果提示ISI、HOMA-IR和CRP是SLE患者血清脂聯(lián)素水平

14、的獨立影響因素。
　　 3.在SLE患者和健康者的外周血CD14+單核細(xì)胞、CD3+T淋巴細(xì)胞、CD19+B淋巴細(xì)胞和CD56+NK細(xì)胞表面均檢測到AdipoR1和AdipoR2表達(dá)。其中SLE患者CD3+細(xì)胞表面Adipo R1/R2表達(dá)水平低于正常對照組，CD19+和CD56+細(xì)胞表面Adipo R1/R2表達(dá)水平高于正常對照組，CD14+細(xì)胞表面Adipo R1/R2表達(dá)水平兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)僅正常對照

15、組的CD56+細(xì)胞表面的AdipoR1表達(dá)水平與血清脂聯(lián)素水平呈正相關(guān)關(guān)系，CD14+和CD19+細(xì)胞表面的AdipoR2表達(dá)水平與血清脂聯(lián)素水平呈正相關(guān)關(guān)系，兩組的其它單個核細(xì)胞表面的AdipoR1/R2表達(dá)水平與血清脂聯(lián)素水平無相關(guān)關(guān)系。而以SLE組和正常對照組為整體進(jìn)行相關(guān)性分析，顯示除CD3+細(xì)胞表面的AdipoR1/R2表達(dá)水平與血清脂聯(lián)素水平無相關(guān)關(guān)系外，其它CD14+、CD19+和CD56+細(xì)胞表面的AdipoR1/R2水

16、平均與血清脂聯(lián)素水平呈正相關(guān)關(guān)系。而且CD14+、CD3+、CD19+和CD56+細(xì)胞表面的AdipoR1與AdipoR2表達(dá)水平均呈正相關(guān)關(guān)系。
　　 結(jié)論：
　　 1.SLE患者體內(nèi)存在脂代謝異常和IR。體脂含量升高和腹型肥胖是患者胰島素敏感性減低和IR的重要原因。除經(jīng)典的IR相關(guān)危險因素外，SLE患者本身的持續(xù)炎癥反應(yīng)和治療過程同樣參與IR形成機(jī)制。特別是糖皮質(zhì)激素，目前仍為SLE治療的基礎(chǔ)用藥，也是SLE患者IR

17、形成中重要的影響因素，應(yīng)強(qiáng)調(diào)合理應(yīng)用，盡可能減少用藥劑量。
　　 2.SLE患者血清脂聯(lián)素水平升高，且不受病程、疾病活動度和糖皮質(zhì)激素治療的影響，但與HOMA-IR和FINS呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，與ISI呈正相關(guān)關(guān)系，提示脂聯(lián)素并非通過增加胰島素的分泌而是改善胰島素敏感性完成其保護(hù)作用。SLE患者血清脂聯(lián)素水平與HOMA-IR顯著負(fù)相關(guān)，合并IR的SLE患者的血清脂聯(lián)素水平顯著低于無IR的SLE患者，且HOMA-IR是血清脂聯(lián)素水平的獨

18、立危險因素。SLE患者體內(nèi)高脂聯(lián)素水平與脂聯(lián)素效應(yīng)減弱并存，提示可能存在脂聯(lián)素抵抗。
　　 3.在人類外周血CD14+單核細(xì)胞、CD3+T淋巴細(xì)胞、CD19+B淋巴細(xì)胞和CD56+NK細(xì)胞表面均有AdipoR1和AdipoR2表達(dá)，提示脂聯(lián)素具有更為廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，它可能是將代謝紊亂、IR、炎癥和免疫聯(lián)系在一起的“橋”因子。人類外周血PBMCs上的AdipoR1和AdipoR2的表達(dá)水平呈正相關(guān)，且與血清脂聯(lián)素水平正相關(guān)。S