人腦顳葉局灶性皮層發(fā)育不良臨床特征及發(fā)病機制研究.pdf

1、癲癇是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，我國大約有1000萬癲癇患者，每年的新發(fā)病例約40萬左右。在眾多的癲癇患者中，約有30％的患者發(fā)作得不到有效控制，最終發(fā)展成為難治性癲癇。局灶性腦皮層發(fā)育不良(Focal cortical dysplasia，F(xiàn)CD)是皮質(zhì)發(fā)育畸形的一種類型，是難治性癲癇的重要原因，經(jīng)手術(shù)治療的75％以上的兒童癲癇和約20％的成人癲癇存在FCD，約50％的癲癇患者是因各種不同類型的FCD所引起。自從發(fā)現(xiàn)以來，F(xiàn)CD這個

2、定義在神經(jīng)解剖學(xué)、病理學(xué)和影像學(xué)等各個領(lǐng)域當中被廣為應(yīng)用。
　　FCD包括一系列的病理現(xiàn)象，患者病理現(xiàn)象存在差異，臨床表現(xiàn)也不同，研究者一直試圖對其進行分類，使研究更加標準化，根據(jù)不同的應(yīng)用范圍和評價方法制定了各種不同的分類方法。2004年P(guān)almini根據(jù)病理學(xué)表現(xiàn)是否包括異形細胞將FCD分為Ⅰ型和Ⅱ型，這種分類方法在臨床上使用最廣泛，但也存在缺陷。2011年國際抗癲癇聯(lián)盟(InternationalLeague Against

3、 Epilepsy，ILAE)在Palmini分類基礎(chǔ)上進行了修改，增加了結(jié)合型FCD分類，將海馬硬化、癲癇相關(guān)性腫瘤、血管畸形相鄰的FCD命名為結(jié)合型FCD。這樣FCD分為單純型FCD和結(jié)合型FCD，單純型FCD包括Ⅰ型和Ⅱ型，結(jié)合型FCD為Ⅲ型。
　　對于2011年ILAE新分類下的FCD的研究很少，尤其是新的病理亞型結(jié)合型FCD。大約50％ FCD發(fā)生在顳葉，本研究根據(jù)2011年ILAE分類對顳葉FCD不同病理亞型的臨床特征

4、、手術(shù)預(yù)后、影像學(xué)表現(xiàn)、超微結(jié)構(gòu)及雷帕霉素受體表達進行分析。
　　第一部分、人腦顳葉局灶性皮層發(fā)育不良不同亞型臨床特征分析
　　目的:比較2011年ILAE分類下顳葉FCD不同病理亞型的臨床特征。
　　方法:回顧分析2005年12月31日至2011年12月31日間在河北省人民醫(yī)院功能神經(jīng)外科進行難治性顳葉癲癇手術(shù)患者共241例。對經(jīng)過顳葉癲癇手術(shù)患者按照2011年ILAE分類對FCD不同病理亞型進行分類，并對不同病理亞

5、型患者癲癇發(fā)作起始年齡、癲癇患病年限、手術(shù)年齡、發(fā)作頻率等臨床特征進行分析，觀察不同病理亞型患者的臨床特征是否存在差異。
　　結(jié)果:92例患者符合FCD診斷，結(jié)合型FCD平均發(fā)作起始年齡為19.2歲，顯著高于單純型FCD，具有統(tǒng)計學(xué)意義。在結(jié)合型FCD患者中，F(xiàn)CDⅢc型平均發(fā)作起始年齡為30.7歲，顯著高于結(jié)合型FCD中的其它亞型。結(jié)合型FCD平均癲癇患病年限為7.8年，顯著短于單純型FCD。在結(jié)合型FCD的病理亞型中，F(xiàn)CDⅢ

6、b型平均癲癇患病年限為3.5年，F(xiàn)CDⅢc型平均癲癇患病年限為5.3年，顯著短于結(jié)合型FCD的其它病理亞型。FCDⅢc型平均手術(shù)年齡為35.8歲，明顯晚于結(jié)合型FCD的其它病理亞型。在結(jié)合型FCD的各個病理亞型中，18例FCDⅢa型患者有高熱驚厥病史，占44.6％，明顯多于結(jié)合型FCD的其它病理亞型。
　　結(jié)論:結(jié)合型FCD癲癇發(fā)作起始年齡晚，尤其是FCDⅢc型。結(jié)合型FCD手術(shù)前癲癇患病年限短，尤其是FCDⅢb型和FCDⅢc型。

7、在結(jié)合型FCD患者中，F(xiàn)CDⅢc型平均手術(shù)年齡明顯晚于結(jié)合型FCD的其它病理亞型。FCDⅢa型患者更容易產(chǎn)生高熱驚厥。結(jié)合型FCD和單純型FCD的臨床特點可能存在差異。
　　第二部分、人腦顳葉局灶性皮層發(fā)育不良不同亞型手術(shù)效果分析
　　目的:通過隨訪分析，比較2011年ILAE分類下顳葉FCD不同病理亞型的手術(shù)療效。
　　方法:對手術(shù)后92例符合FCD診斷患者進行門診、電話、信件隨訪。對患者進行隨訪后，根據(jù)患者癲癇發(fā)作

8、情況按照Engel標準分級評價預(yù)后:Ⅰ級，無影響功能的癲癇發(fā)作（除術(shù)后早期的癲癇發(fā)作）;Ⅱ級，僅有稀少的影響功能的癲癇發(fā)作;Ⅲ級，癲癇發(fā)作得到相當?shù)母纳?發(fā)作頻率減少90％);Ⅳ級，癲癇發(fā)作改善不明顯。(EngelⅠ+Ⅱ級)為手術(shù)效果良好，(EngelⅢ+Ⅳ級)為手術(shù)效果不佳。
　　結(jié)果:成功隨訪患者68例，術(shù)后療效按Engel標準評定，EngelⅠ級35/68(51.4％)，Ⅱ級18/68(26.5％)，Ⅲ級10/68(14.7

9、％)，Ⅳ級5/68(7.3％);效果良好(EngelⅠ+Ⅱ級)為53/68(77.9％)，效果不佳(EngeⅢ+Ⅳ級)為19/68(22.1％)。效果良好53例，其中單純型FCD17例(70.8％)，結(jié)合型FCD36例(81.8％)，手術(shù)效果不佳15例，其中單純型FCD7例(29.2％)，結(jié)合型FCD8例(19.2％)。單純型FCD的手術(shù)效果良好率低于結(jié)合型FCD(P＜0.05)。
　　結(jié)論:手術(shù)是治療癲癇相關(guān)性顳葉FCD的重要方

10、式，有效性較高。結(jié)合型FCD的手術(shù)效果優(yōu)于單純型FCD。
　　第三部分、人腦顳葉局灶性皮層發(fā)育不良磁共振彌散張量成像表現(xiàn)分析
　　目的:對顳葉不同病理亞型的FCD的彌散張量結(jié)果進行比較分析，以探尋彌散張量成像中的不同參數(shù)在FCD不同病理亞型中的診斷價值。
　　方法:對58例資料完整患者的彌散張量成像檢查結(jié)果進行分析，在軸位T1WI圖中，取顳葉海馬顯示最完整的層面，以及上下各1層面，于對顳葉固定位置放置興趣區(qū)(regio

11、n of interest，ROI)，ROI范圍避免包含空腔結(jié)構(gòu)及海馬結(jié)構(gòu)。應(yīng)用軟件內(nèi)“對稱鏡像”的方法，在對側(cè)對應(yīng)部位選取ROI，ROI圓形直徑20mm，測定兩側(cè)ROI內(nèi)的ADC值和FA值，比較不同亞型的彌散張量成像表現(xiàn)差異及彌散張量成像中不同參數(shù)的診斷價值。
　　結(jié)果:在單純型FCD健側(cè)的ADC值平均為9.2±3.4(×10-10mm2/s)，患側(cè)的ADC值平均為12.2±5.6(×10-10mm2/s)，兩側(cè)的ADC值差值平

12、均為3.0±1.2(×10-10mm2/s)。在結(jié)合型FCD健側(cè)的ADC值平均為8.7±3.1(×10-10mm2/s)，患側(cè)的ADC值平均為13.1±4.3(×10-10mm2/s)，兩側(cè)的ADC值差值平均為3.4±1.9(×10-10mm2/s)。在單純型FCD健側(cè)的FA值平均為0.245±0.068，患側(cè)的FA值平均為0.186±0.048，較健側(cè)明顯降低(P＜0.05）;兩側(cè)的FA值差值平均為0.062±0.021。在結(jié)合型FC

13、D健側(cè)的FA值平均為0.241±0.052，患側(cè)的FA值平均為0.156±0.052，較健側(cè)明顯降低(P＜0.05);兩側(cè)的FA值差值平均為0.091±0.033，較單純型FCD差異更明顯，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05）。
　　結(jié)論:DTI可以作為顳葉FCD的重要輔助檢查手段，在DTI參數(shù)ADC值和FA值中，F(xiàn)A值的變化更明顯。在FCD的不同病理亞型中，在單純型FCD和結(jié)合型FCD的患側(cè)FA值較健側(cè)相比均減少，結(jié)合型FCD減少的相

14、對單純型FCD更加明顯。
　　第四部分、人腦顳葉癲癇相關(guān)性局灶性皮層發(fā)育不良超微結(jié)構(gòu)觀察分析
　　目的:通過對不同病理亞型FCD手術(shù)標本進行電鏡觀察，了解FCD超微結(jié)構(gòu)改變。
　　方法:對單純型FCD組，結(jié)合型FCD組和對照組的手術(shù)標本分別進行透射電鏡觀察，分析其超微結(jié)構(gòu)的改變。
　　結(jié)果:
　　1.單純型FCD:神經(jīng)元形態(tài)異常，細胞器明顯減少或消失，部分神經(jīng)元中可見脂褐質(zhì)顆粒。線粒體嵴模糊，部分縮短或缺失

15、?；|(zhì)顆粒減少或消失。線粒體增生肥大，線粒體膜破裂。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張。膠質(zhì)細胞腫脹，有髓神經(jīng)纖維排列混亂，髓鞘細胞膜結(jié)構(gòu)稀疏。髓鞘內(nèi)外層輕度分離。
　　2.結(jié)合型FCD:神經(jīng)元細胞質(zhì)水腫，細胞器數(shù)量明顯減少或消失，線粒體肥大和增生。粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)輕度擴張。有髓神經(jīng)髓鞘明顯增生增厚分層，有髓神經(jīng)髓鞘增生形狀極度不規(guī)則，無序排列，髓索變小，水腫，髓內(nèi)容物減少，髓鞘細胞膜結(jié)構(gòu)稀疏。髓鞘外層與內(nèi)層分離，線粒體與微絲微管數(shù)量減少。
　　3.對照

16、組:未發(fā)現(xiàn)明顯腦組織異常改變，神經(jīng)元形態(tài)規(guī)則，排列緊密，核仁清楚，染色質(zhì)排列均勻一致。
　　結(jié)論:FCD其本身也可能具有致癇性，具有癲癇發(fā)作的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，結(jié)合型FCD中有髓神經(jīng)纖維受損更加明顯。
　　第五部分、人腦顳葉局灶性皮層發(fā)育不良哺乳動物雷帕霉素靶蛋白表達分析
　　目的:通過檢測不同病理亞型FCD患者術(shù)后病理組織的mTOR信號通路的表達情況，觀察mTOR信號通路在FCD發(fā)病機制中的意義。
　　方法:應(yīng)用免疫組

17、化、免疫熒光、Western-blot方法對不同病理亞型FCD患者的AKT、mTOR、p70S6K及p-AKT、p-mTOR、p-p70S6K進行檢測，觀察mTOR信號通路在不同病理亞型FCD的表達。
　　結(jié)果:AKT、mTOR、p70S6K在正常腦組織及FCDⅠ型組、FCDⅢa型組內(nèi)可見少量錐體神經(jīng)元胞體及星型膠質(zhì)細胞呈弱陽性表達。在FCDⅢa型中觀察到p-AKT、p-mTOR、p-p70S6K在少量錐體神經(jīng)元胞體弱陽性表達，與

18、FCDⅠ型及正常腦組織表達程度相似。在星型膠質(zhì)細胞p-AKT、p-mTOR、p-p70S6K呈明顯中度陽性表達，表達部位主要在胞漿，表達強度明顯強于FCDⅠ型及正常腦組織。
　　結(jié)論:在FCDⅢa型中的星型膠質(zhì)細胞中p-AKT、p-mTOR、p-P70S6K的表達增加，提示PI3K-AKT-mTOR通路異常激活可能是參與FCDⅢa型的發(fā)病機制。在FCDⅢa型中的星型膠質(zhì)細胞中PI3K-AKT-mTOR通路異常激活，而FCDⅠ型PI