具舒血管作用的辣椒素受體激動(dòng)劑——吳茱萸次堿類似物的合成和活性研究.pdf

1、高血壓疾病在現(xiàn)代社會(huì)中為多發(fā)病和常見病，嚴(yán)重威脅人類健康。目前臨床應(yīng)用的大部分藥物均是通過影響內(nèi)源性縮血管活性物質(zhì)生成與釋放或阻斷其效應(yīng)產(chǎn)生降壓作用的；促進(jìn)內(nèi)源性舒血管活性物質(zhì)生成與釋放是尋找抗高血壓藥物另一重要途徑。 辣椒素受體(capsaicin receptor or vanilloid receptor subtype 1，VR1)廣泛分布于感覺神經(jīng)元胞體，可被多種傷害性刺激激活，使得感覺神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)肽類物質(zhì)，其中最

2、重要的是降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)。CGRP是迄今發(fā)現(xiàn)的舒血管作用最強(qiáng)的物質(zhì)，并具有抑制血管重構(gòu)，保護(hù)組織細(xì)胞等作用，與高血壓的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此人們一直在尋找促進(jìn)內(nèi)源性CGRP合成與釋放的藥物。 傳統(tǒng)中藥吳茱萸中的主要活性成分--吳茱萸次堿具有強(qiáng)大的舒血管作用，可有效降低血壓。研究證明，吳茱萸次堿能通過激動(dòng)VR1促進(jìn)CGRP釋放達(dá)到舒張血管、正性肌力、保護(hù)心

3、肌等一系列作用，其抗高血壓作用是通過VR1這一新型作用靶點(diǎn)而起效的。 本課題課題以辣椒素受體為靶點(diǎn)，以吳茱萸次堿為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)合成了六類母核結(jié)構(gòu)的24個(gè)吳茱萸次堿類似物，完成了目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)確證，采用離體動(dòng)脈環(huán)實(shí)驗(yàn)測(cè)試了目標(biāo)化合物的舒血管效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)10-甲基吳茱萸次堿與吳茱萸次堿作用相當(dāng)，進(jìn)一步研究證明，10-甲基吳茱萸次堿是通過激動(dòng)VR1釋放CGRP產(chǎn)生舒血管作用的，在體實(shí)驗(yàn)表明其具有較好的降低血壓的能力。 本課

4、題初步總結(jié)了吳茱萸次堿類似物舒血管活性的構(gòu)效關(guān)系，認(rèn)為吳茱萸次堿14位N原子是重要的活性位點(diǎn)；5位羰基對(duì)活性可能不是必須的，A、E環(huán)取代對(duì)活性沒有明顯改善，而E環(huán)引入鹵素會(huì)使得活性下降。 本課題首次系統(tǒng)地合成吳茱萸次堿及其類似物，評(píng)價(jià)了其舒血管活性，并對(duì)其中一個(gè)舒血管活性較好的化合物的作用機(jī)制進(jìn)行了研究；本課題還首次闡述了吳茱萸次堿類似物的舒血管活性構(gòu)效關(guān)系，為下一步設(shè)計(jì)活性更好的、具有抗高血壓作用的新型VRl激動(dòng)劑類藥物打下了