GPR120激動劑的設(shè)、合成和生物活性研究.pdf

1、自1979年首次發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)以來，被報道的G蛋白偶聯(lián)受體家族成員已經(jīng)超過800個。G蛋白偶聯(lián)受體是涉及跨膜信號傳導(dǎo)的具有7次跨膜保守結(jié)構(gòu)的膜受體，同時還可以調(diào)控多種酶和離子通道效應(yīng)系統(tǒng)。GPR120是最近被發(fā)現(xiàn)的G蛋白偶聯(lián)受體，屬于GPCRs超家族中的視紫紅質(zhì)樣受體家族。據(jù)報道，GPR120在人體多種組織中均有表達，其中結(jié)腸部位表達水平最高。此外，GPR120在不同種屬動物的味蕾細胞、腸內(nèi)分泌L細胞、脂肪細胞、巨噬細胞

2、等均有表達，現(xiàn)在有證據(jù)表明GPR120受體的表達與人體肥胖以及2型糖尿病患病有密切關(guān)系。
　　作為以高血糖為特征的代謝性疾病，糖尿病作為以高血糖為特征的代謝性疾病已經(jīng)成為了影響全球人類健康的難題。高血糖是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損而引起的，而GLP-1是一種腸道分泌的荷爾蒙，可促進血糖依賴胰島素的分泌，同時脂肪酸作為能量來源為分泌腸多肽提供重要的條件。已有報道稱在小腸中表達很高的GPR120是長鏈不飽和脂肪酸的受體，而且有

3、實驗結(jié)果證明長鏈不飽和脂肪酸刺激GPR120會增加GLP-1的分泌，促進胰島素的循環(huán)。因此，GPR120對于治療糖尿病和其他飲食失調(diào)疾?。ɡ缲澥嘲Y）至關(guān)重要，研究前景良好。
　　GPR120又被稱為ω-3脂肪酸受體（如DHA和EPA）。Oh.等人報道ω-3脂肪酸和小分子激動劑可刺激巨噬細胞上的GPR120，從而產(chǎn)生廣泛的抗炎作用，并且該巨噬細胞調(diào)節(jié)的組織抗炎作用可有效改善糖尿病產(chǎn)生的胰島素抗性。因此，GPR120是將抗炎和胰島素

4、敏化反應(yīng)聯(lián)系起來的紐帶，可以作為治療胰島素抗性的新靶點，并具有良好的研究價值。
　　自GPR120發(fā)現(xiàn)以來，一直被認為是孤兒受體，直到2005年，Hirasawa等找到了GPR120的內(nèi)源性配體。他們從1000多種化合物中，用定量流式細胞技術(shù)在穩(wěn)定表達GPR120-EGFP的HEK293細胞中檢測內(nèi)吞的熒光標(biāo)記受體數(shù)量，篩選出GPR120的配體是C14-C18鏈長的飽和脂肪酸和C16-C22鏈長的不飽和脂肪酸。隨后，非內(nèi)源性的小分

5、子激動劑也被發(fā)現(xiàn)，如GW9508、NCG21、TUG-891等，它們在活化GPR120的效力與內(nèi)源性長鏈脂肪酸類似，都可以有效地活化ERK、細胞內(nèi)Ca2+釋放反應(yīng)和GLP-1的分泌。其中，NCG21是Sun等人在GPR120的同源模型中采用虛擬對接研究得到的，這證明采用計算機輔助設(shè)計的方法進行GPR120激動劑研究具有可行性。
　　以上研究表明，GPR120的激動劑是目前為止唯一能提高胰島素的靈敏度的同時也可以降低代謝產(chǎn)生炎癥的物

6、質(zhì)。而且，GPR120也可以作為治療CRC的全新靶點。因此，GPR120小分子配體的研究對于治療糖尿病和炎癥具有非常巨大的意義。
　　本項研究在已發(fā)表的6個GPR120小分子激動劑構(gòu)建藥效團的基礎(chǔ)上，同過計算機輔助藥物設(shè)計的手段中從SPECS化合物庫300，000化合物中選出50個可能有活性的化合物進行活性評價，通過測定胞內(nèi)信號的變化，12個化合物顯示出良好的受體激動活性，并分析了這12個化合物的偏向性。進而，我們以化合物41為先