新型GPR40激動劑的設(shè)計(jì)與合成及其活性研究.pdf

1、全球2型糖尿病(T2DM)患者的數(shù)量在過去數(shù)十年里飛速增長，盡管市場有很多治療糖尿病的的藥物，但其中一些藥物往往伴隨著體重增加、低血糖以及腸胃不適等副作用。因此，臨床上迫切需求高效且無副作用的口服抗糖尿病藥。
　　G蛋白偶聯(lián)受體（GPR40，也稱為游離脂肪酸受體），主要分布于胰腺β細(xì)胞、腸道K和L細(xì)胞。它能被游離的中長鏈脂肪酸激活，在血糖濃度高時(shí)促進(jìn)胰島素釋放，而血糖濃度低時(shí)則不影響胰島素釋放，這一機(jī)制避免了促胰島素分泌藥物治療2

2、型糖尿病時(shí)低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。近年來，有大量的GPR40激動劑被報(bào)道，其中一些已經(jīng)進(jìn)入臨床研究，例如TAK-875、AMG-837和LY2881835，但不幸的是他們大多因安全性問題被終止研究。
　　通過對現(xiàn)有GPR40激動劑結(jié)構(gòu)的研究，發(fā)現(xiàn)它們大多都有一個(gè)共同的芐氧結(jié)構(gòu)，而這個(gè)結(jié)構(gòu)在人體內(nèi)可能會代謝為苯甲醛，從而引起潛在的安全性問題。因此，通過引入不同的基團(tuán)來替代芐氧結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)并合成了四個(gè)系列共計(jì)34個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的化合物，中間體和目標(biāo)