Louisianin A結(jié)構(gòu)類似物的合成及活性研究.pdf

1、目的：
　　阿爾茲海默癥(Alzheimer's disease，AD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，俗稱老年癡呆癥。臨床表現(xiàn)為記憶和認(rèn)知功能的逐漸喪失，并伴有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙?，F(xiàn)已成為繼心血管疾病、腫瘤和腦卒之后第四位死亡原因。關(guān)于AD發(fā)病機(jī)制的描述主要有三種:β2淀粉蛋白沉積形成老年斑;細(xì)胞內(nèi)高度磷酸化的微管蛋白組成的神經(jīng)元纖維纏結(jié);前腦基底部膽堿能神經(jīng)元退化和丟失。目前用于臨床治療AD主要是乙酰膽堿酯酶抑制劑（Acet

2、ylcholinesterase Inhibitor，AChEI），這類藥物通過(guò)抑制突觸間隙的乙酰膽堿酯酶(Acetylcho linesterase，AChE)的活性以提高乙酰膽堿的濃度，延長(zhǎng)其作用時(shí)間，增加腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)的功能，有效改善患者的認(rèn)知能力。
　　我所研究人員從耐堿性鏈霉菌-多形鏈霉菌（Streptomyces pleomorphus sp.nov.）發(fā)酵液中分離純化得到Louisianin A,我們研究發(fā)現(xiàn)Loui

3、sianin A具有抑制乙酰膽堿酯酶的活性，IC50=3mM。
　　Louisianin A的結(jié)構(gòu)不同于傳統(tǒng)的用于治療AD的AChEI的結(jié)構(gòu)，是一種新型的結(jié)構(gòu)，具有研究?jī)r(jià)值?；贚ouisianinA的結(jié)構(gòu)母核，我們改變N的位置，N對(duì)位連接不同基團(tuán)，并檢測(cè)、討論活性的變化。
　　方法：
　　以2，3-環(huán)戊烯并吡啶為原料，過(guò)氧化氫和冰醋酸氧化環(huán)上N原子，活化N的對(duì)位，得到2，3-環(huán)戊烯并吡啶N氧化物;濃硫酸和發(fā)煙硝酸作用

4、下，N對(duì)位進(jìn)行硝化反應(yīng)得4-硝基-2，3-環(huán)戊烯并吡啶;之后，用鐵粉、稀鹽酸、乙酸還原硝基，得到4-氨基-2，3-環(huán)戊烯并吡啶;氨基通過(guò)重氮化反應(yīng)后經(jīng)溴親核取代得到4-溴-2，3-環(huán)戊烯并吡啶;正丁基鋰作用下，溴離去，正丁基連在五元環(huán)上得到9-丁基-2，3-環(huán)戊烯并吡啶，7，9-二丁基-2，3-環(huán)戊烯并吡啶;4-溴-2，3-環(huán)戊烯并吡啶在碘化鎳，4，4'-雙甲氧基-2，2'-雙吡啶，碘化鈉等作用下，與1-溴代異戊烷反應(yīng)，得到4-異戊烷-

5、2，3-環(huán)戊烯并吡啶;同樣條件下，4-溴-2，3-環(huán)戊烯并吡啶與2-（2-溴乙基）-1，3-二氧五環(huán)烷反應(yīng)得到12-(2'，5'-二氧五環(huán)烷基)-2，3-環(huán)戊烯并吡啶。并用Ellman實(shí)驗(yàn)方法對(duì)合成的化合物進(jìn)行了乙酰膽堿酯酶抑制活性測(cè)定。
　　結(jié)果：
　　本實(shí)驗(yàn)基于LouisianinA的活性及結(jié)構(gòu)的認(rèn)知，我們合成與LouisianinA結(jié)構(gòu)相似的化合物，在文獻(xiàn)報(bào)道的各個(gè)化合物合成方法的基礎(chǔ)上，進(jìn)行新的嘗試和深入探索，設(shè)計(jì)合