槐定堿類似物的設(shè)計合成與抗腫瘤活性研究.pdf

1、槐定堿(sophoridine,SP,結(jié)構(gòu)式見圖1),從天然植物苦豆子中提取的天然產(chǎn)物,作為一類抗腫瘤新藥,于2005年經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準上市,主要用于惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤的治療?；倍▔A是通過抑制DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ(topoⅠ)而發(fā)揮抗腫瘤作用。與目前臨床上使用的三種喜樹堿類topoⅠ抑制劑相比,槐定堿具有安全性好、毒副反應(yīng)低、結(jié)構(gòu)簡單等優(yōu)點,而有關(guān)槐定堿的結(jié)構(gòu)修飾與優(yōu)化未見文獻報道。
　　 本論文以槐定堿為先

2、導(dǎo)化合物,針對槐定堿分子中的1-位氮原子、D環(huán)結(jié)構(gòu)及開環(huán)衍生物(N-取代槐定酸,圖1)12-位氮原子上的結(jié)構(gòu)片段進行較為系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)修飾與優(yōu)化,共設(shè)計合成了27個槐定堿類似物。通過對人肝癌HepG2細胞抗增殖活性的測定,初步總結(jié)了此類化合物的抗腫瘤構(gòu)效關(guān)系。初步構(gòu)效關(guān)系分析表明:
　　 (1)槐定堿1-位N上引入氧原子或烷基,活性降低甚至喪失；
　　 (2)槐定堿D環(huán)結(jié)構(gòu)不是抗腫瘤活性所必需的；
　　 (3)N-取

3、代槐定堿12-位 N上(R基團)引入脂肪族?；?化合物的細胞毒活性可大幅提高,其中,引入溴乙?；玫降难苌?b,細胞毒活性為先導(dǎo)化合物槐定堿的6倍。引入大基團如含不同取代的苯甲?；?化合物細胞毒降低甚至喪失,說明大基團的引入不利于化合物細胞毒活性的保持。27個目標物中,化合物6b和化合物6d具有較強的抗人肝癌HepG2細胞增殖活性,IC50值分別達到15.4μg/mL和43.6μg/mL。其中化合物6b(30μg/mL)對其它三株不同

4、腫瘤細胞系(結(jié)腸癌HCT-1116、肺癌A549和乳腺癌 MCF-7)也顯示較強的抗腫瘤活性。活性結(jié)果表明,化合物6b對肺癌A549細胞的敏感性最低,抑制率為40.0％；化合物6b對乳腺癌 MCF-7細胞的敏感性最高,抑制率為73.3％。分子機制研究表明,6b的作用機制與槐定堿相似,顯著抑制topoⅠ活性,將細胞周期阻斷于S期,并最終導(dǎo)致細胞凋亡。
　　 N-取代槐定酸組成一類新型topoⅠ抑制劑,對其進行進一步的結(jié)構(gòu)修飾與優(yōu)化